摘要：21世纪，生物技术的发展进入一个更精确、更高效设计和应用的新阶段。同时生物芯片技术对生命科学发展起了很大的推动作用。中药现代化研究，应该大力借鉴和引入这些新观念和新技术，发展和完善自身理论体系，使传统中药的研究能够与现代科技研究接轨，开创中药现代化研究的新局面。本文就生物技术在中药药理、靶向基因的寻找、中药材生产、中药质量控制、中药化学等方面的应用作一简单的综述和展望。
关键词：生物技术；中药现代化；中药药理；中药材生产；中药质量控制；中药化学；靶向基因
当前，现代生物技术在克隆和转基因生物，功能基因组发现、基因治疗等方面不断取得惊人的突破。随着人类基因组计划的完成，后基因组时代揭开了序幕。人类基因组计划通过对生命遗传物质DNA进行测序，解码生命的秘密。解决了基因序列问题只是解决了遗传信息库的问题，进一步了解基因的功能，建立遗传信息和生命活动之间的联系则是后基因组时代的主要任务，因而，功能基因组学和蛋白质组学的研究成为后基因组时代的核心，这将深化人类对基因的表达调控规律和所表达蛋白质的生物功能的认识。在后基因时代，生物技术将得到空前的发展，生物技术将实现更精确、更高效的设计，促使其应用进入一个新阶段。如生物技术的进步不仅将使基因工程、蛋白质工程、细胞工程、发酵工程等生物工程技术的设计和应用实现更高的集约性，为其大规模生产做准备；同时也将渗透到如医学、药学、农业等相关领域，使其内在格局发生巨大变革。中药现代化研究，应该大力借鉴和引入这些新观念和新技术，发展和完善自身理论体系，使传统中药的研究能够与现代科技研究接轨，开创中药现代化研究的新局面。
一、揭示中药的药理机制
中药药理是一个涉及多成分、多靶点、多途径的作用过程。利用中药给病人治病时，病人同时伴发的另外有些疑难顽症也居然痊愈，提示中药的作用靶点有可能在mRNA的调控、抑制蛋白质的错误表达或清除错误的蛋白质上，从而从根本上使疾病得以恢复。在人类疾病的基因中，部分疾病基因可为另一部分少数基因所调控，针对这些基因治疗，也是治疗的关键环节之一。
从中药角度看，立足化学层次，单味药材就是一个化学分子库，复方是单味药材按照特定的组织原则组织起来的巨化学分子库。虽然不是所有化学成分都是有效成分，但在发挥作用过程中，各成分之间存在着相互协同或抑制作用，要从中筛选和确定出有效成分是一项非常复杂的工作。从机体角度看，机体是一个极其复杂的巨系统。现代生物学已经认识了从整体—器官—细胞—分子不同层次，每个层次中都包含着多因素的问题。研究这样两个多因素系统相互作用过程，其复杂程度可想而知。现在虽然对多因素认识已经成为共识，随之提出了各种理论，比如中药复方作用的“霰弹”理论，“中药基因组”和“中药化学组”理论，但对于理论可行性的验证尚待进一步考察。通过功能基因组和蛋白质组研究，在从微观机制角度阐述和发现中医理论“证”内涵的基础上，可能会揭示中药复方在分子水平的作用机理。中医理论“证”是疾病发展过程中某一阶段的病机概括，是机体内因和环境外因综合作用的机体反应状态，随着病程的发展而相应发生变化。中药治疗疾病不是强调以药物去直接对抗致病因子，重点在于调整机体功能状态，发挥机体抗病能力。在实现对机体功能状态的调节过程中，涉及了从遗传信息到整体功能实现中的分子—细胞—器官—整体多个层面，对多层面的系统关联性研究正是后基因组时代的主要任务。依据多基因致病的关联特性，通过基因表达谱和表达产物的差比性分析，可以揭示证候发生和发展在分子水平的调控规律，进而可能揭示中药复方的作用靶点、作用环节和作用过程，从而可能会阐明中药复方在分子水平的作用机理。
二、寻找药物作用的靶向基因
有效药物作用靶点的筛选与鉴定是现代新药研发的中心内容之一，对药物靶点的研究可在基因和蛋白质两个层面进行。相对来说，目前对基因研究的平台技术远较蛋白质成熟、简便，对基因组学的研究也较蛋白质组学更深入、全面。
基因药物开发的前提是药靶的确定。人类基因组和一批重要模式生物体基因组的全序列测定，为医药工业提供了一个全新的突破方向。目前已知可作为药靶的基因约500个，Drews和Roses等认为，在人类基因组中可用于疾病治疗的药物靶点有3000-10000个。由此可见，在药靶的发现与研究领域还有相当的空间，而我国具有数千年临床研究与应用历史的中药，在这一领域具有得天独厚的发展优势。中药对一些疑难杂症具有良好疗效，但在药靶及其作用机制的研究方面则非常薄弱，基因芯片技术的应用将有助于改变这一局面。
基因芯片技术是指采用原位合成或显微打印方法，将数以万计的DNA探针固化于支持物表面上，形成DNA探针二维阵列，然后与标记的样品进行杂交，并通过对杂交信号的检测获得所需结果。在整个过程中基本由电脑与机器人操作，如探针合成、阵列排布、点样、结果阅读与分析等，全部实现自动化操作，具有高度并行、高通量、微型化、自动化的特点。因此，利用基因芯片技术，可以在显著提高药物筛选、靶基因鉴别和新药测试速度的同时显著降低成本。
借助于基因芯片技术，特别是表达谱基因芯片，可以对用药后的不同时间点采样，以用药前组织／细胞样品为对照，对用药前后相应组织／细胞中基因表达的动态变化进行比较分析，获得与药物作用相关的基因表达谱资料。因此，结合表达谱基因芯片技术，可以揭示药物作用的靶向基因，获得新的药靶。同时，利用疗效确切的中药，可以达到事半功倍的成效，即根据已有的药理信息进行实验设计，以减少筛选的盲目性，直接获得药物作用前后基因表达变化的信息，不仅为一些新基因的功能研究提供了线索，而且为研究中药作用的分子机制提供了一个新的技术平台。
三、扩大中药生药的生产途径
中药材生产存在供需不平衡问题。一些多年生的道地药材，由于需要量大，不时形成缺货现象，如黄连、当归、怀牛膝等；中药大多依靠野生资源，经逐年采集，有些品种的产量有所下降，造成常用中药材的紧缺，如厚朴；有些药材如牛黄、麝香，本来产量就小，更显得供不应求；有些品种是国际、国内公布的珍稀濒危动植物品种，如野山参、羚羊角、虎骨等。由于这些问题大大影响了中药的应用，进而影响了中医临床疗效。同时市场流通的中药材因为品种、产地、采摘季节、加工方法、贮藏方式等因素的影响，质量很不稳定，还存在农药残留、重金属含量过高等问题，对中药材的质量保证形成了极大的制约，对中药材的应用产生了严重的影响。针对上述问题，可积极采用生物工程技术发展中药材生产。对于可以引种的药材，人工模拟药材自然生长环境，进行人工培植，规模化经营生产，保证统一的采摘季节、加工方法、贮藏方式，同时解决农药残留和重金属含量问题，如人参、西洋参的引种栽培；对于可以用细胞工程培养的药材，可以建立细胞体系进行生产，如人参、红豆杉、三七、洋地黄等的细胞培养工程；对于可以用基因工程生产的，可以进行基因工程的生产，如蛇毒、水蛭素、蝎毒等可以克隆其基因在载体中表达生产。由于药材中有效成分往往含量甚微，如在植物中的生物碱、皂甙、黄酮等，利用引种栽培方法大幅度提高有效成分的含量，往往难度很大，即使利用细胞培养的方法，也同样存在着细胞内有效成分含量低，产量不稳定等问题。如利用植物细胞工程学迄今已研究过许多种植物，从培养细胞中分离得到多种次生代谢物质，只有人参、紫草、老鹳草等少数几种药用植物的细胞培养达到了工业化生产规模。将来通过功能基因组和蛋白质组研究，可以对有效成分合成的关键基因进行调控，促进其表达，提高目标产物的含量，从而使药材明显提高有效成分含量，同时通过基因的调控，实现降低毒性成分和非有效成分含量，甚而实现单独生产有效成分等等，这是将来中药材生产的一个美好前景。我们可以预见，利用生物工程技术生产中药材，是将来大规模生产中药材的一大趋势。尽管实现这一目标尚有很多基础研究工作有待完成，但随着生命科学和技术的发展，在不久的将来，人类完全可以获得有效成分含量高的转基因中药材和基因改造后的优良细胞系，并进行有效成分的大规模生产，使中药材的生产和质量保证达到理想水平。
四、加强中药生产的质量控制
中药鉴定研究既是中药材品种确定，质量控制的需要，也是寻找和扩大新药源的需要。传统中药鉴定方法主要通过性状鉴定，如颜色、气味、形状、口尝、水试、火试等方法进行鉴定，有很大的主观性。现代中药鉴定学在继承传统方法的基础上，借鉴现代科技手段，形成了来源鉴定、纤维鉴定、理化鉴定等技术，大大提高了中药鉴定学的科学性和可重复性。近年来，中药材指纹图谱技术发展十分迅速，它从化学组分及其含特征来确定物种和保证质量，是中药鉴定学发展的一个重大进步。
现代中药鉴定学应进一步借鉴基因图谱的方法，建立植物和动物中药材特征性基因图谱库，使中药鉴定达到分子水平的特异性。由于我国中药资源十分丰富，各地用药品种和习惯不尽相同，因而对各种基源进行品种基因图谱的测定,这里指+,- 组成序列的测定，建立统一的中药材品种基因图谱库，力求达到一名一物，一物一名，是一项十分必要的工作。通过功能基因组和蛋白质组的研究，在中药材品种基因库的基础上，进而可以建立中药材特征性表达基因图谱库，比如特征性的DNA文库。因为品种基因图谱只是代表了该药材品种遗传信息库的组成，不能反映在不同生长环境中，同种药材基因组差异表达的特异性，通过功能基因组和蛋白质组的研究，可以进一步确定具体药材基因表达的特异性和蛋白质组构成的特异性，从而建立中药材特征性表达基因图谱库和蛋白图谱库，以达到特异性更高的鉴定要求。“道地药材”的研究是中药鉴定学中的重要课题，道地药材的生产，除了与药材特定的生长环境和特殊的采收加工技术有关外，还与该道地药材产区内这一物种的地方种群，或居群中遗传上的特殊性有关。如果能够从基因组成特征、基因表达差异、化学组成和含量、植物形态、临床疗效等多层面进行药材鉴定的论证，可以深入揭示该理论的科学内涵。比如川黄连、藏红花、怀地黄等道地药材，可以通过研究比较各地所产药材和道地药材的差别，尤其是基因表达差异、化学组成及含量的差异和临床疗效的差异，有可能揭示在不同生长环境中生长的相同物种之间的差异。推而广之，建立包括基因组成特征、基因差异表达、化学组成和含量、植物形态、临床疗效等多层面的中药鉴定学科体系，并阐明各层面之间的相关性，应该是现代中药鉴定学发展的目标。同时，通过这种学科体系建设，也可为寻找和扩大新药源提供可靠的指导资料。通过系统分析各种中药材，可从生物的亲缘关系、化学成分组成和含量等方面提供药物的新作用或替代作用信息，如从生物亲缘关系上发现的丹参同属植物云南鼠尾和甘西鼠尾中有效成分含量较丹参为高或较高，这就为新药开发提供了新的研究方法。
五、为中药化学的研究提供新思路
中药化学研究的主要任务是提取、分离、鉴定，乃至于合成中药材中的生理活性成分和有效成分。但在天然药材中，植物药和动物药占绝大多数，所含化学成分非常复杂，以致难以准确确定其中的有效成分。中药复方的化学研究由于其复杂性和整体性存在更多的困难。因此，如果化学分析跟不上，不能清楚地分析药材中所含化学成分，将对运用生物技术生产中药有效成分形成阻碍，同时对中药药理学、中药鉴定学、中药药剂学科的研究也形成了极大的限制。中药化学研究的发展，关键之一在于综合运用现代分析技术来解决。如生物芯片高通量、多因素、微型化和自动化检测，给中药分析带来了极大的便利条件。可以根据中药不同化学成分的分离条件，设计中药不同成分的提取、分离、鉴定时所需的中药分析用生物芯片。如可以设计分离生物碱的芯片，分离醌类的芯片、分离黄酮的芯片；也可以设计同时分离筛选生物碱、醌类、黄酮、皂甙等成分的综合分析芯片，用于单味药成分筛选性分析，或用于对复方进行尝试性归类分析；当然还可以针对单味药材的多种组分，设计用于该药分析和鉴定的中药材芯片等等。这些都将大大推进中药化学的研究。中药芯片在中药科研和中成药生产质量控制方面可能会有广阔的应用前景。
另一方面，采用控制遗传信息方式来分析和合成中药材的有效成分，是中药化学研究和生物科学研究的交叉领域。将来通过功能基因组和蛋白质组的研究，在越来越多地了解遗传信息表达和调控规律基础上，采用控制遗传信息方式来分析和合成中药材的有效成分，从而推动中药有效成分系统分析和利用生物技术生产中药有效成分的发展。在药用植物有效成分基因调控方面的研究已经开始，有些有效成分生物合成的人工调控已获得了初步成功，如对二萜紫杉醇的研究。随着功能基因组和蛋白质组的研究，遗传信息的表达调控规律和所表达蛋白质生物功能将得到更多地阐明，这一交叉领域将会有更大的发展前景。
以上只是现代生物技术在中医药现代化研究中的一部分。随着生物技术的不断发展，其在中医药现代化研究中的应用也会越来越广。诸如中药药剂研究等同样可以借鉴生命科学的发展，比如靶向制剂、脂质体制剂等剂型。同时，这些方面彼此相互联系，相互促进，是一个有机的整体，如中药化学的研究发展，可以促进鉴定、药理、制剂、生产、质量控制等方面的进步。可以预见，在后基因组时代，随着新思路和新技术的引入，中药现代化进程必然加速，并开创出崭新局面。
