国家三类新兽药 苦参止痢颗粒

一、研发背景

1.立项目的及意义

仔猪腹泻是集约化养猪生产条件下的一种典型的多因素性疾病，该病是目前最严重的仔猪疾病群之一，也是引起仔猪死亡的重要原因。据报道，30kg以下的仔猪，全年平均发病率46.5%，死亡率10.3%。仔猪腹泻在养猪业危害中居首位，我国的仔猪死亡率一般为15%-20%，病死仔猪80%以上为痢疾死亡。

目前在仔猪腹泻病的防治中普遍采用抗生素、激素、化学合成药物，或在饲料中添加这些药物进行治疗和减轻腹泻，但是这些物质的长期使用，可使病原微生物产生耐药性，降低药物疗效。另外，这些药物大量使用造成畜产品中药物残留威胁人类健康、养殖中产生的废弃物危及生态环境。

2.研发历程

生泰尔研究院根据仔猪腹泻的病因、发病机理及仔猪的生理特点，按照中兽医理、法、方、药的基础理论，应用中兽医辨证施治组方原则和现代制剂工艺，经处方筛选研究、提取工艺研究、制剂工艺研究、质量控制研究、制剂稳定性研究、药理毒理学研究和系统的临床研究，历时5年，成功研制出了高效安全绿色纯中药口服制剂——苦参止痢颗粒，并喜获中华人民共和国农业部颁发的国家三类新兽药证书。

临床研究表明，苦参止痢颗粒可有效治疗由猪致病性大肠杆菌引起的仔猪腹泻，治愈率92.86%，有效率96.43%，症状得到较快减轻或消失，治愈仔猪生长发育得到较快恢复，且本品具有较高的安全性和质量可控性。该药的研发上市将为保障我国养猪业的健康可持续发展提供一种绿色安全的新选择。

二、主要成分及其作用

苦参止痢颗粒由苦参、白芍、木香三味中药组成。方中苦参清热燥湿、利水，主治湿热泻痢而为君药；白芍养血敛阴、平肝止痛，主治泻痢、腹痛而为臣药；木香行气止痛、健脾消食与和胃止泻，主治胃肠气滞、食积肚胀、泻痢后重及腹痛而为佐使药。全方配伍，共收清热，祛湿，止痢之效。用于大肠湿热所致的痢疾、泄泻，症见发热腹痛、大便脓血、里急后重，细菌性痢疾见上述症候者。

1.苦参药理作用简述

苦参为豆科植物槐属苦参（Sophora flavescensAit.）的干燥根。从苦参中分离经鉴定的化学成分主要有两大类：生物碱类，黄酮类化合物。也是苦参药理作用的活性成分。从苦参根、茎、叶和花中共分离出23 种生物碱，以苦参碱及氧化苦参碱为主。苦参生物碱大多数是喹诺里西啶类，极少数为双哌啶类。从苦参根分离的黄酮类化合物已有32种，多数为二氢黄酮和二氢黄酮醇类，少数为黄酮类、黄酮醇类、异黄酮类、查耳酮类和双环系黄酮类，其中仅有三种化合物为苷。

苦参性寒味苦，入心、脾、肾三经。具有清热燥湿，杀虫去积，利水之功效。主治湿热泻痢、黄疸、水肿、疥癣等症。现代药理学研究表明，苦参主要具有以下药理作用。

抗菌作用 苦参对痢疾杆菌、大肠杆菌、变形杆菌、金黄色葡萄球菌和乙型链球菌有明显抑制作用。对结核杆菌和皮肤致病性真菌也有不同程度的抑制作用。现已知苦参碱、氧化苦参碱、槐定碱、三叶豆檀甙、高丽槐素是抗菌的活性成分。

抗病毒作用 苦参碱具有抗乙肝病毒作用，而苦参总碱具有抗柯萨奇病毒的作用。在抗柯萨奇病毒方面，有人研究把病毒和药物分成两组：一组让病毒与药物先作用，再加到细胞上，第二组是让病毒先吸附穿入细胞后，再加入药物。结果显示，两组药物对病毒的抑制效果相似，证明了苦参总碱是进入细胞发挥抗病毒的作用。它的抗病毒机制是全面抑制病毒蛋白质。

抗肝损伤作用 储脂细胞（FSC）能产生肝脏细胞外基质，在肝纤维化的发生发展中起着重要作用。FSC活化是肝疾病导致肝纤维化的最终共同途径。体液中一些可溶性因子如 IL-1，TNF-α和 TGB-β等对FSC起着调节和控制作用。而实验发现，苦参碱对巨噬细胞、肝枯否细胞分泌的 IL-1，IL-6，TNF-α有明显抑制作用，因此苦参碱有抗肝纤维化的作用。

对实验性胃黏膜损伤的保护作用 实验证明，苦参提取物对盐酸、乙醇、消炎痛引起的胃黏膜损伤有明显的保护作用。经测定苦参提取物主要是黄烷酮类化合物，苦参碱也是有效成分之一。机理可能是苦参对外源性盐酸和胃酸直接中和作用的结果。另外，苦参碱的镇静作用对保护胃黏膜也有一定作用。

2.白芍药理作用简述

白芍为毛茛科植物芍药（Paeonia lactifloraPall.）的干燥根。白芍有效部位主要为一系列糖苷类物质，包括芍药苷、羟基芍药苷、芍药花苷、芍药内酯苷、苯甲酰芍药苷等单萜苷类化合物，统称为白芍总苷（total glucosides of peony，TGP），其中芍药苷占总苷量的90%以上，是白芍的主要有效成分。此外，白芍还含苯甲酸、挥发油、脂肪油、树脂糖、淀粉、黏液质、蛋白质和三萜类成分。

白芍味苦酸、性微寒，归肝、脾经，有养血敛阴、平肝止痛之功效。主治：肝阴不足，虚热，泻痢腹痛，四肢拘挛等症。现代药理学研究表明，白芍主要具有以下药理作用。

抗炎作用 研究发现，白芍总苷（TGP）对大鼠多发性关节炎有明显的防治作用，对大鼠交叉性足肿及小鼠自身免疫性肝炎有明显的抑制作用。病理学组织观察表明， 由弗氏完全佐剂（每毫升石蜡含7.5 mg人H37RV型结核杆菌）足趾皮内注射诱导佐剂性关节炎大鼠，经TGP治疗后，踝关节的纤维素渗出，验证细胞的浸润及滑膜的增生均明显低于对照组，并可增加胸腺皮质厚度和髓质淋巴细胞密度。对大鼠灌胃给予TGP，发现TGP可降低大鼠血清肌酐、尿素氨和尿蛋白，提高血清蛋白含量。

镇痛作用 TGP（5-40 mg/kg）呈剂量依赖性抑制小鼠扭体、嘶叫、热板反应，并在50-l25mg/kg时抑制大鼠热板反应，延长小鼠舔爪潜伏期及小鼠嘶叫潜伏期。 TGP对小鼠甩尾反应无明显影响，但可抑制嘶叫、舔爪反应，表明TGP有镇痛作用，同时还有加强吗啡、可乐定抑制小鼠扭体作用。

免疫调节作用 白芍总苷（TGP）对小鼠免疫功能增高或降低呈反向调节作用。研究发现，TGP对环磷酰胺降低的小鼠迟发性超敏反应有恢复作用，同时对环磷酰胺增高的小鼠迟发性超敏反应有抑制作用，说明TGP 对免疫反应有双向调节作用。 TGP可抑制白三烯B4的产生，由此推测TGP可能对关节软局部过强的免疫反应进行调节，控制膝关节骨关节炎（OA）的发展。此外，TGP还可能从清除自由基、增强关节局部组织耐受缺氧能力、降低骨内压等方面发挥对膝OA的作用。

护肝作用 对CCl4诱导的化学性肝损伤的小鼠进行TGP灌胃给药，发现TGP可以降低血浆中转氨酶水平，病理检查也发现其可以明显降低肝组织坏死的范围及程度， 减少炎细胞浸润，同时发现TGP可以降低肝匀浆中升高的MDA水平，使降低的肝匀浆SOD、GSH-Px酶活性增强而发挥护肝作用。

3.木香药理作用简述

木香为菊科植物木香（Aucklandia lappaDecne.）的干燥根。木香的化学成分主要为挥发油，木香烃内酯和去氢木香内酯为其主要活性成分。木香味辛、苦，温，归、胃、大肠、三焦、胆经。具有行气止痛、健脾消食的功能。现代药理学研究表明，木香主要具有以下药理作用。

对消化系统的作用 抗腹泻和抗炎作用，木香75%乙醇提取物能抑制二甲苯引起的小鼠耳肿、角叉菜胶引起的小鼠足跖肿胀，减少小鼠小肠性腹泻和大肠性腹泻次数， 对小鼠墨汁胃肠推进运动也有弱的抑制作用。据此推测抗炎是木香抗腹泻的主要机理；调节胃肠运动，木香水煎剂给小鼠灌胃后，能提高正常小鼠的小肠推进率，表明木香有明显的促进小肠运动作用。木香煎剂对健康人胃基本电节律无明显影响，实验结果与口服蒸馏水无明显差异。单味木香制剂不能加快大鼠胃排空，能使离体十二指肠运动减弱；木香-槟榔制剂能促进大鼠胃排空，增强离体十二指肠运动。木香顺气冲剂（木香、枳壳、青皮等）灌胃给药能促进炭末在小鼠肠道的推进速度，十二指肠给药能加强豚鼠在体回肠的收缩幅度，增加大鼠胃液分泌量，提高胃液中总酸及游离酸含量；抗消化性溃疡，木香煎剂给带有海氏小胃的犬灌胃后，观察小胃排酸量，并用放免法测定血中胃泌素和生长抑素浓度，结果表明木香对胃酸及血清胃泌素浓度无任何影响，但能促进生长抑素的分泌，可能有益于消化性溃疡的治疗。木香丙酮提取物能抑制由盐酸-乙醇混合溶液诱发的大鼠胃溃疡，表明其对胃黏膜有保护作用；促进胆囊收缩，木香煎剂口服可使健康人胆囊体积较空腹胆囊体积缩小31.9 %，其机理可能是由于木香能使血中的胆囊收缩素或胃动素水平增高。

对心血管系统作用 低浓度的木香挥发油对离体兔心有抑制作用。从挥发油中分离出的多内酯部分均能不同程度地抑制豚鼠、兔和蛙的离体心脏活动。小剂量的木香水提液与醇提液对在体蛙心与犬心有兴奋作用，大剂量则有抑制作用。通过离体兔耳与大鼠后肢灌流实验表明，木香中含有的去内酯挥发油、总内酯可使血流量分别增加14%和35%，有明显的血管扩张作用，其他内酯部分作用较弱。

三、临床应用效果

1.苦参止痢颗粒对仔猪白痢人工感染模型的治疗效果

表1 各组治疗效果比较

表2 各药物治疗组疗程比较（单位：天）

表3 药物治疗对试验猪体重的影响（kg/头）

在多重应激存在的前提下，经口灌服加腹腔注射猪源致病性大肠杆菌O8株成功造成了仔猪白痢疾病模型，感染仔猪出现了典型、稳定的临床症状，发病率100%。服用苦参止痢颗粒高、中剂量（0.4g/kg及0.2g/kg）组的仔猪临床症状得到较快改善并治愈，精神活泼，饮食欲增进迅速，排便逐渐恢复正常，体增重得到较快恢复；高、中剂量组疗效优于低剂量组和对照药物组，而且疗程较短，以其治疗的仔猪较快恢复了正常生长发育。结果表明，以每1kg体重0.2g和0.4g剂量的苦参止痢颗粒内服，可有效治疗人工感染致病性大肠杆菌O8株引发的仔猪白痢，其治愈率均为91.67%，有效率均为100%。用苦参止痢颗粒（0.4g/kg及0.2g/kg）内服治疗人工感染所致仔猪白痢，平均疗程为2.75和2.92天，病猪精神、饮食欲、粪便性状和体增重得到较快恢复。苦参止痢颗粒高、中剂量（0.4g/kg及0.2g/kg）间没有显著差异，建议以0.2g/kg体重为临床用药推荐剂量。高剂量0.4g/kg体重的苦参止痢颗粒内服也没有发现明显的毒、副作用，表明该剂量苦参止痢颗粒对猪临床用药也是安全的。

2.苦参止痢颗粒对仔猪白痢自然病例的治疗效果

表4 苦参止痢颗粒组和阳性药物治疗结果

表5 苦参止痢颗粒和阳性药物治疗疗程（单位：天）

表6 不同日龄试验猪体重变化（kg/头）

以流行病学调查、临床检查、病理剖检和实验室检查确定诊断，随机分组后分别灌服苦参止痢颗粒和阳性药物进行治疗。结果发现，以0.2g/kg体重的剂量灌服苦参止痢颗粒对仔猪白痢确有较好疗效。服用苦参止痢颗粒的仔猪临床症状得到较快改善并治愈，精神渐显活泼，聚堆渐少，活动增多，口鼻润泽，饮食欲增进迅速，排便逐渐恢复正常，皮毛渐显亮泽，体增重得到较快恢复；与对照药物组相比，苦参止痢颗粒治疗组症状恢复较快，疗程较短，仔猪较快恢复了正常生长发育。结果表明，苦参止痢颗粒以0.2g/kg体重内服，连续给药5天，可有效治疗由猪致病性大肠杆菌引起的仔猪白痢，治愈率92.86%，有效率96.43%，平均疗程为3.02天，症状得道较快减轻或消失，治愈仔猪生长发育得到较快恢复。