人工合成抗菌药喹诺酮类药物及其研究进展

1 药理药效特征

1．1作用机制

大量研究证实，氟喹诺酮类的作用机制主要是拮抗细菌的DNA回旋酶（gyr），阻碍细菌DNA合成导致细菌死亡。DNA回旋酶由A、B两个亚型分子构成。较早开发的氟喹诺酮类药物主要通过抑制DNA回旋酶A亚单位（gyrA）的切割及封口活性。近来研究发现，新氟喹诺酮类药物可能同时作用于gyrA和gyrB，只是作用机制可能不同。其依据为B亚型的突变可改变细菌对新氟喹诺酮类药物的敏感性。此外，当RNA或蛋白质的合成受到抑制时，氟喹诺酮类药物的杀菌活性会降低。

1．2 药代动力学

氟喹诺酮类药物口服吸收好，组织分布广，可分布于各种组织体液和器官，特别在肾、肝、肺及皮肤组织中分布良好。口服后1～2h达到血药峰浓度，较早开发的该类药物血浆清除半衰期一般在3～8h，需每日2～3次给药。近年研发的新药中t1/2呈延长的趋势。延长t1/2可减少用药次数，方便患者，提高用药依从性。如盐酸莫西沙星半衰期12～15.2h，每日1次服药。

研究表明，氟喹诺酮类药物为浓度依赖型，其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切。用来评价浓度依赖型药物杀菌效果的PK/PD参数主要有AUC24h/MIC和Cmax/MIC。氟喹诺酮类药物同样如此。近年来对氟喹诺酮类药物的PK/PD研究表明，AUC24h/MIC对临床有效率有很强的预见性，并建议AUC24h/MIC>125为临床药物应达到的目标。如环丙沙星，当AUC24h/MIC<125时，临床有效率为42%，细菌清除率仅为26％，而当AUC24h/MIC>125时，临床有效率为80％，细菌清除率达82％。

　1．3 抗生素后效应（PAE）

所有抗菌素都有不同程度的抗生素后效应。在对喹诺酮类药物的体外PAE研究中发现，此类药物对G+和G-菌均有明显的PAE，对不同细菌其PAE不同，且随着抗菌药浓度的增加，PAE随之延长。但当浓度比MIC高出10倍时，浓度再增加则PAE无明显增加。体内PAE长于体外，概因药物在体内的代谢是持续过程，由峰浓度降低到MIC的过程中在体内产生叠加的PAE。此外体内存在抗生素后促红细胞效应，在感染部位将对受试菌产生较长的体内PAE。PAE使药物的有效性得以延续，设计临床给药方案必须考虑此效应，应根据血浆清除半衰期和PAE，适当延长给药间隔，进一步优化给药方案。此外，PAE在联合用药方案的评价上也有一定应用。如两药联用后PAE呈协同或相加性作用者，原则上应减小其药物的单剂量，延长用药间隔。

2、光毒性及其与结构的关系

喹诺酮类药物的不良反应主要有光毒性、中枢神经系统毒性、心脏毒性、胃肠道反应、肝毒性、泌尿系统毒性等，其中尤以光毒性最为常见，在此类药物的开发中最为重视。

光毒性是喹诺酮类药物中较为严重的毒性反应。由于某些喹诺酮类药物的光稳定性较低，服用后可能发生光诱导突变和光致癌作用。沉着在皮下的某些药物，经紫外线照射可产生皮肤的色素沉着，并引起皮肤过敏反应，如红斑、瘙痒、风疹、皮疹等，严重者甚至会出现皮肤脱落现象。一般认为喹诺酮类的光毒性反应和产生单线态氧有关。研究表明具有不同光毒性反应的喹诺酮化合物产生单线态氧的产生速率和其光毒性呈正相关。

与喹诺酮类药物构效关系相似，人们已认识到某些不良反应与围绕喹诺酮母核的取代基有关。这方面以有关光毒性构效关系的研究报道较多。一般认为8位取代基决定光毒性的大小，8位卤素取代可提高吸收度从而增强抗菌活性，但其光毒性极大；引入烷氧基可降低光毒性，如8位引入甲氧基后与引入卤素原子相比，对抗G+、G-菌活性影响不大，但是光毒性却大为降低；引入乙氧基光毒性最低但是抗菌活性降低。此外5位取代也与光毒性有一定的关系。如司帕沙星，8位F取代，5位有氨基取代，在喹诺酮类药物中光毒性最大，小剂量即可引起光敏反应。有报道5位取代基引起光毒性大小的顺序为CH3>>H>NH2。

根据上述关系，可以通过改造母环8位的取代基，降低光毒性。如莫西沙星和加替沙星8位取代基为甲氧基，几乎无潜在的光毒性。

李强等人分析了具有较大毒副作用的喹诺酮药物结构，总结了以下结构-不良反应关系的规律：
1）1位N上取代基为氟苯时，毒性大。如替马沙星，曲伐沙星，双氟沙星。

2）8位C上为卤素取代时，光毒性大，如克林沙星，司帕沙星，洛美沙星，氟罗沙星。

3）母核上为萘啶环的喹诺酮毒性一般比喹啉环的喹诺酮大。如曲伐沙星，依诺沙星等。

4）5位C上有氨基取代时，毒性较大。如司帕沙星等。

同时应该注意，某一特定结构并非是引起毒副作用的全部原因。

3 临床应用

喹诺酮类药物由于具有广谱、高效、低毒、无交叉耐药性以及价格便宜等特点，在, 临床上得到了越来越广泛的应用。

喹诺酮类药物在临床的应用范围除遍及呼吸道感染、胆道感染、泌尿道感染、耳鼻眼和口腔感染外，还越来越多的用于妇科感染、结核病、伤寒、皮肤细菌感染。

此外喹诺酮类药物还越来越广泛的用于肺结核的预防、经验治疗和肺结核复发的再治疗。在结核病治疗领域，氧氟沙星是第一个用于临床的氟喹诺酮类药物，对结核病的治疗有肯定的疗效。与其他可供使用的药物配伍，常规用于耐多药结核（MDR-TB）慢性肺结核的复治。左氧氟沙星是氧氟沙星的L型光学异构体，对人型结核菌的活性为氧氟沙星的2倍，目前已逐步替代氧氟沙星而成为MDR-TB的主要治疗药物。环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星和司帕沙星是最常用于抗结核分枝杆菌的喹诺酮类药物。

4 喹诺酮类已上市产品及在研化合物举例

国际学术界将喹诺酮类药物的发展分为4个阶段。

第一代即萘啶酸、吡哌酸，具有中等抗菌活性，是同类最早产品。第二代为6位或8位f取代的氟喹诺酮，代表产品为诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星。对革兰氏阴性菌的活性超过青霉素族，达到第一代、第二代头孢菌素的效果。6位氟取代显著改善了抗菌活性，被认为是此类药物发展的里程碑。第三代为20世纪90年代中后期上市的产品如司帕沙星、那氟沙星、左氧氟沙星、格帕沙星、曲伐沙星。这一时期产品的特点是抗菌谱扩大到革兰氏阳性菌、衣原体、支原体及细胞内致病菌，抗菌活性进一步提高，同时药代动力学及安全性也有很大改善。其中左氧氟沙星的安全性和有效性尤为显著，得到广泛应用，被认为是喹诺酮类发展史上的又一里程碑。第四代为20世纪90年代后期开始研制的产品，目前已有若干产品上市，并有若干产品在研。第四代喹诺酮类在结构上有较大的改进，药理特性改进巨大，有些产品的抗菌谱及抗菌力达到了新的高峰，对大部分致病菌来讲已达到或超过了抗菌药物的王牌β-内酰胺类抗生素，甚至达到了“泰能”的指标。有人据此预计21世纪将是喹诺酮时代。

以下列举了第三代产品的简要情况及第四代产品的研发状态。

第三代喹诺酮类产品

第四代喹诺酮类产品状态

5 喹诺酮类药物发展趋势

当前喹诺酮类抗菌药研究的主要趋势为：

1）基础研究的突破

有关喹诺酮类药物的基础研究将进一步深化。例如，构效关系、作用机制、耐药机制、药物相互作用、细胞毒性以及新的筛选模型等方面都可能有重大突破。且随着基础研究的深入，必将推动本类药物的发展进程。

2）抗菌性能的进一步完善

目前各国在研的新喹诺酮药物其共同特点是既保留了抗革兰氏阴性菌的高活性，又明显增强了抗革兰氏阳性菌活性，并对厌氧菌、支原体、衣原体也有一定的作用。并且随着人们对喹诺酮类药物作用机制认识的深入，必将出现对某些特定菌活性更高的化合物。药物间相互作用研究的进一步深入，使本类药物与其他药物联合用药治疗一些难治性感染将越来越广泛。如西他沙星本身没有抗真菌活性，但它与两性霉素B、氟康唑或米糠唑等有着明显的协同作用。

3）克服耐药性研究

近年阐明喹诺酮类抗菌药耐药机制主要有三点：（1）DNA促旋酶亚基A或拓扑异构酶变异；（2）外排体系增强；（3）外膜通透性下降。在克服耐药性研究中最近有三项值得注意的发现：（1）一些无氟喹诺酮类化合物具有良好抗菌作用，对喹诺酮耐药的MRSA、肺炎链球菌、粪肠球菌亦有较强作用；（2）2-Pyridone类化合物是作用靶位不同的新DNA回旋酶抑制剂，因而对耐药菌表现出了较高的活性。（3）外排泵抑制剂。如喹诺酮外排泵抑制剂MC-207110能使左氟沙星抗铜绿假单胞菌活性增效8倍。

4）降低光毒性，改善安全性

随着研究的深入和新品种的出现，人们不仅阐明了本类药物的构效关系，也逐渐了解其结构-不良反应的关系，在此基础上研发出抗菌性能更好、安全性更高的药品。如喹诺酮母环7位带有烃基取代的哌嗪基或吡咯烷基（如左氧氟沙星、司帕沙星、莫西沙星和加替沙星）不仅可以增强药物对G+的作用，延长半衰期，还由于增加药物的溶解度，减少形成结晶尿的危险。

5）应用领域的拓宽

近年来喹诺酮类药物的研发和应用有向抗病毒和抗肿瘤方面延伸的趋势。此类喹诺酮类化合物主要基于两种作用机制：抑制拓扑异构酶Ⅱ和抗有丝分裂。由于真核拓扑异构酶Ⅱ的氨基酸序列有与DNA回旋酶同源的串联区域，这两种酶的作用机制也有很多的相似性，因此可能从此类药物中发现具有DNA活性的抗肿瘤剂。合成了具有拓扑异构酶Ⅱ抑制活性的喹诺酮类化合物。这类化合物根据其结构的不同分为二环喹诺酮类、三环喹诺酮类、四环喹诺酮类、手性喹诺酮类。研究发现2-位上有芳基取代的喹诺酮类化合物有抗有丝分裂作用，因此可能被用作抗肿瘤剂。这些化合物在体外人体肿瘤细胞系（HTC）分析和体内异种移植试验中都表现出强的细胞毒性，而且对微管蛋白聚合作用均呈强烈抑制作用，IC50与那些强抗有丝分裂的天然产物的IC50相当。这类化合物根据其结构的不同分为2-苯基-4-喹诺酮类化合物、2-芳基-1，8-二氮杂萘-4-酮类化合物，1，2，3-四氢-2-苯基-4-喹诺酮类化合物。

喹诺酮类药物在临床的应用范围除遍及呼吸道感染、胆道感染、泌尿道感染、耳鼻眼和口腔感染外，还越来越多的用于妇科感染、结核病、伤寒、皮肤细菌感染。

此外喹诺酮类药物还越来越广泛的用于肺结核的预防、经验治疗和肺结核复发的再治疗。在结核病治疗领域，氧氟沙星是第一个用于临床的氟喹诺酮类药物，对结核病的治疗有肯定的疗效。与其他可供使用的药物配伍，常规用于耐多药结核（MDR-TB）慢性肺结核的复治。左氧氟沙星是氧氟沙星的L型光学异构体，对人型结核菌的活性为氧氟沙星的2倍，目前已逐步替代氧氟沙星而成为MDR-TB的主要治疗药物。环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星和司帕沙星是最常用于抗结核分枝杆菌的喹诺酮类药物。

4 喹诺酮类已上市产品及在研化合物举例

国际学术界将喹诺酮类药物的发展分为4个阶段。

第一代即萘啶酸、吡哌酸，具有中等抗菌活性，是同类最早产品。第二代为6位或8位f取代的氟喹诺酮，代表产品为诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星。对革兰氏阴性菌的活性超过青霉素族，达到第一代、第二代头孢菌素的效果。6位氟取代显著改善了抗菌活性，被认为是此类药物发展的里程碑。第三代为20世纪90年代中后期上市的产品如司帕沙星、那氟沙星、左氧氟沙星、格帕沙星、曲伐沙星。这一时期产品的特点是抗菌谱扩大到革兰氏阳性菌、衣原体、支原体及细胞内致病菌，抗菌活性进一步提高，同时药代动力学及安全性也有很大改善。其中左氧氟沙星的安全性和有效性尤为显著，得到广泛应用，被认为是喹诺酮类发展史上的又一里程碑。第四代为20世纪90年代后期开始研制的产品，目前已有若干产品上市，并有若干产品在研。第四代喹诺酮类在结构上有较大的改进，药理特性改进巨大，有些产品的抗菌谱及抗菌力达到了新的高峰，对大部分致病菌来讲已达到或超过了抗菌药物的王牌β-内酰胺类抗生素，甚至达到了“泰能”的指标。有人据此预计21世纪将是喹诺酮时代。

以下列举了第三代产品的简要情况及第四代产品的研发状态。

第三代喹诺酮类产品

第四代喹诺酮类产品状态

5 喹诺酮类药物发展趋势

当前喹诺酮类抗菌药研究的主要趋势为：

1）基础研究的突破

有关喹诺酮类药物的基础研究将进一步深化。例如，构效关系、作用机制、耐药机制、药物相互作用、细胞毒性以及新的筛选模型等方面都可能有重大突破。且随着基础研究的深入，必将推动本类药物的发展进程。

2）抗菌性能的进一步完善

目前各国在研的新喹诺酮药物其共同特点是既保留了抗革兰氏阴性菌的高活性，又明显增强了抗革兰氏阳性菌活性，并对厌氧菌、支原体、衣原体也有一定的作用。并且随着人们对喹诺酮类药物作用机制认识的深入，必将出现对某些特定菌活性更高的化合物。药物间相互作用研究的进一步深入，使本类药物与其他药物联合用药治疗一些难治性感染将越来越广泛。如西他沙星本身没有抗真菌活性，但它与两性霉素B、氟康唑或米糠唑等有着明显的协同作用。

3）克服耐药性研究

近年阐明喹诺酮类抗菌药耐药机制主要有三点：（1）DNA促旋酶亚基A或拓扑异构酶变异；（2）外排体系增强；（3）外膜通透性下降。在克服耐药性研究中最近有三项值得注意的发现：（1）一些无氟喹诺酮类化合物具有良好抗菌作用，对喹诺酮耐药的MRSA、肺炎链球菌、粪肠球菌亦有较强作用；（2）2-Pyridone类化合物是作用靶位不同的新DNA回旋酶抑制剂，因而对耐药菌表现出了较高的活性。（3）外排泵抑制剂。如喹诺酮外排泵抑制剂MC-207110能使左氟沙星抗铜绿假单胞菌活性增效8倍。

4）降低光毒性，改善安全性

随着研究的深入和新品种的出现，人们不仅阐明了本类药物的构效关系，也逐渐了解其结构-不良反应的关系，在此基础上研发出抗菌性能更好、安全性更高的药品。如喹诺酮母环7位带有烃基取代的哌嗪基或吡咯烷基（如左氧氟沙星、司帕沙星、莫西沙星和加替沙星）不仅可以增强药物对G+的作用，延长半衰期，还由于增加药物的溶解度，减少形成结晶尿的危险。

5）应用领域的拓宽

近年来喹诺酮类药物的研发和应用有向抗病毒和抗肿瘤方面延伸的趋势。此类喹诺酮类化合物主要基于两种作用机制：抑制拓扑异构酶Ⅱ和抗有丝分裂。由于真核拓扑异构酶Ⅱ的氨基酸序列有与DNA回旋酶同源的串联区域，这两种酶的作用机制也有很多的相似性，因此可能从此类药物中发现具有DNA活性的抗肿瘤剂。合成了具有拓扑异构酶Ⅱ抑制活性的喹诺酮类化合物。这类化合物根据其结构的不同分为二环喹诺酮类、三环喹诺酮类、四环喹诺酮类、手性喹诺酮类。研究发现2-位上有芳基取代的喹诺酮类化合物有抗有丝分裂作用，因此可能被用作抗肿瘤剂。这些化合物在体外人体肿瘤细胞系（HTC）分析和体内异种移植试验中都表现出强的细胞毒性，而且对微管蛋白聚合作用均呈强烈抑制作用，IC50与那些强抗有丝分裂的天然产物的IC50相当。这类化合物根据其结构的不同分为2-苯基-4-喹诺酮类化合物、2-芳基-1，8-二氮杂萘-4-酮类化合物，1，2，3-四氢-2-苯基-4-喹诺酮类化合物。