兽用双氯芬酸钠的最新研究进展
双氯芬酸钠又名双氯灭痛，是第三代强效非甾体类抗炎药。近年来，在动物医学上广泛试用于动物的解热镇痛，因此也被成为兽医临床上的“阿司匹林”。一些兽医工作者或兽药厂也将该药试用于动物的神经炎、关节炎以及各种炎症所致的发热等禽病的治疗，效果显著，在兽医临床上收到高度评价。鉴于此，为了有效地促使双氯芬酸钠在我国兽医临床的科学应用，加快该药在我国的研究与开发力度，笔者查阅相关研究资料，对该药的最新研究进展作一综述，以供参考。
一、对药理作用机制的研究
双氯芬酸钠作为苯乙酸类衍生物，系非甾体抗炎镇痛药，由国外Ciba-Geigy药厂首先研制成功并应用于临床，并于1974年上市。国内于1985年合成，并相继在国内许多药厂生产，Meevog A等报道该药临床用丁消炎、镇痛、解热和抗风湿等，其消炎、解热作用较强。因其在同类药物中具有疗效好、副作用小、长期应用无蓄积性等优点，1995年已在120多个国家和地区应用，是世界畅销药之一。Prashant M等研究报道指出，该药的作用机制主要通过抑制环氧化酶途径而抑制花生四烯酸的代谢，同时，它也能促进花生四烯酸与甘油三脂(三酰甘油)结合，降低细胞内游离花生四烯酸浓度，从而间接抑制白三烯的合成。
二、对药效学的研究
双氯芬酸钠在我国多见于其合成工艺及在人医临床的报道，在兽医临床上，主要应用于治疗感冒征候群传支、传喉引起的发热炎症，沈芸荪等研究发现，该药具有较强抗炎、镇痛及解热作用，其作用比阿司匹林、扑热息痛和吲哚美辛强，约为阿司匹林的26～50倍。在2001年，山东省农业科学院实验兽药厂的相关专家率先在国内将医用双氯芬酸钠研制成兽用双氯芬酸钠注射液剂型，该剂型其中加入了牛磺酸，增强了临床药效，减轻了双氯芬酸钠的毒副作用，拓宽了双氯芬酸钠的使用范围。这一兽用双氯芬酸钠注射液在对家畜发热、疼痛性疾病、风湿性关节炎、肌肉损伤等病的防治上，有效率达98%以上，治愈率达95%以上，为解决家畜发热性疾病提供了一类有效防治药物，经过对370多万头猪的临床应用，降低了猪群死亡率，养殖户经济效益得到逆转。国外有关专家对双氯芬酸钠在哺乳动物上的使用情况研究颇多，而在禽类上的研究相对较少。在国外，由于人们特别关注动物福利，所以Machin、Cheng和Kestin等学者研究了双氯芬酸钠在肉鸡的腿瘸和蛋鸡的断喙方面的应用，发现双氯芬酸钠能够改善腿瘸肉鸡的行走能力和增加断喙蛋鸡的采食性能。但是，据研究发现，鸡对双氯芬酸钠很敏感，按常规用量肌肉注射可引起精神不振，双氯芬酸钠在家禽中的使用报道较少。如果剂量过大，则易造成中毒。
三、对药动学的研究
双氯芬酸钠口服吸收迅速、完全，血浆半衰期短，达峰时间快，故需日服3-4次才能维持药效，而使血药浓度产生“峰谷”现象，该药与食物同服可以降低吸收率。药物半衰期约2小时，血浆蛋白结合率为99%。血液循环中双氯芬酸钠的治疗浓度可通过各种制剂的不同给药途径来实现。口服、静脉给药或肌内注射由于经肝脏的首过消除，生物利用率低，且有一定的肝毒性及胃肠道反应。经皮给药可以消除它对胃肠道的刺激，但吸收受角质层屏障的限制，被动扩散透皮速率较小，需要添加渗透促进剂以促进药物的透皮释药。同时，经皮给药毒副作用轻且给药方便，但由于药物浓度个体差异大，要提倡个体化给药。口服缓释、控释制剂在一定程度上克服了上述缺点且作用维持时间长，可以减少给药次数。双氯芬酸钠直肠给药达峰快，生物利用度高，用于治疗手术后疼痛等急性症状有较好的疗效。
四、对毒理学的研究
双氯芬酸钠作为一种强力退热药，兽医人员曾试用于动物关节炎、神经痛、感冒征候群引起的发热、炎症等。但是禽类对其非常敏感，对鸡毒性非常大，一些人认为毒理机制在于钠离子，能导致鸡的尿酸盐沉积，主要表现为痛风样病变，死亡率高。但是关于双氯芬酸钠在动物毒性方面的研究，迄今仅有很少量的文献报道。在国外，Oaks等研究了秃鹫对双氯芬酸钠的毒性作用，发现秃鹫采食双氯芬酸钠中毒的禽肉后，也因发生内脏痛风等而导致其死亡。此外，Reddy等在实验条件下研究了双氯芬酸钠和尼美舒利对小鸡的毒性比较。在国内，闭强等在2001年首次报道了双氯芬酸钠对鸡的毒性试验，刘启宏等在2006年报道了鸡口服双氯芬酸钠对鸡的毒性作用试验，赵增成在2007年报道了肉仔鸡双氯芬酸钠中毒的诊治，付志发等在2008年报道了鸡口服含双氯酚酸钠成分的药物引起中毒的诊治，齐玉峰在2011年也报道了毛皮动物服用含双氯酚酸钠成分的药物引起中毒的解救诊治。关于双氯芬酸钠在禽类的毒性作用研究上，Irtaza Hussain等较为深入地研究了双氯芬酸对雏鸡、鸽子、鹌鹑和八哥的毒性作用。在有关动物致畸研究中，给小鼠用药量至人局部用量的5000倍，大鼠和兔用至2500倍），均未发现致畸作用，尽管这些量已经达到对母体和胎儿产生毒性。大鼠母体对双氯芬酸钠的毒性表现为难产，妊娠延长，胎儿体重、生长和成活率下降。可见，双氯芬酸钠可透过大鼠和小鼠的胎盘屏障。
五、对临床应用的研究
由于我国是个畜牧业养殖大国，鸡、鸭、鹅及鹌鹑存栏量巨大，鉴于双氯芬酸钠具有良好的抗炎、镇痛和解热作用，该药在哺乳动物和禽类疾病防控上具有重要意义。因此，从兽医临床上、病理解剖上、组织病理学及血清生化学等方面探究其致病机理，全面研究双氯芬酸钠的药理机制、毒性作用、安全范围，不仅能填补我国对双氯芬酸钠在家禽研究上的空白，还能填补国际上双氯芬酸钠对其它禽类毒性研究的空白，具有重要的实践意义和较高的经济价值。Irtaza Hussain等在研究中指出，在所有实验动物中，雏鸡临床症状最严重，其次为鸽子、日本鹌鹑，八哥的临床症状最轻。血清尿素水平在雏鸡上变化不显著，但在鸽子上显著降低，在鹌鹑和八哥上显著升高。双氯芬酸钠口服剂量为10mg及20mg每千克体重的雏鸡有内脏痛风，而相同剂量对日本鹌鹑和八哥并未观察到痛风现象。解剖发现，所有实验组动物的肾脏和肝脏肿大，组织学检查有肾小管坏死，肝脏脂肪变性以及肝细胞坏死。双氯芬酸钠口服剂量为10mg及20mg每千克体重的雏鸡和鸽子，其肝脏和肾脏有尿酸盐结晶及实质病变。鉴于我国是世界上禽类养殖最大的国家，每年家禽各类疾病都呈不同程度的流行和发生，而在疾病的防控上，药物预防治疗依然占主要方面。因此研究双氯芬酸钠对家禽的毒性作用，有利于指导兽药生产厂家正确组织配方、指导养殖户正确使用药物，还利于促进双氯芬酸钠在我国兽医临床上的应用，对我国养禽业疾病的防控具有重要意义。
六、对禽类不良反应的研究
双氯芬酸钠对禽类的不良反应主要表现在毒性作用和尿酸盐沉积两个方面。在兽医临床，因鸡对双氯芬酸钠很敏感，如稍超剂量即可引起鸡的中毒甚至死亡，已有部分专家对此作出报道。双氯芬酸钠是如何引起鸡尿酸盐沉积的，其作用机理目前并不清楚。但可能性较大的两种方式，一是双氯芬酸钠干扰嘌呤的代谢，使尿酸产生增多；二是它损伤肾脏，导致肾脏尿酸盐清除率下降，排泄减少。确切的作用机理需要进一步的研究。鉴于鸡体内尿酸的唯一的排泄途径是肾脏，肾功能损伤影响肾小管的尿酸盐清除，必然导致尿酸盐的排泄困难，而沉积在器官表面和组织内部。尿酸在体内以两种形式存在：一种以蛋白结合的形式，结合尿酸浓度较稳定；另一种是游离的形式，当体内代谢产生的尿酸过多时，游离尿酸的浓度会大大升高。同时，尿酸的溶解度很低。闭强等研究发现：尿酸以可溶性尿酸盐的形式排出，双氯芬酸钠在鸡体内主要分布于肝、肾、脾等，最高浓度在血液，由于双氯芬酸钠的尿酸盐溶解性低，使其在体内上述器官、组织大量沉积，发生尿酸盐排泄障碍而发生尿酸中毒。刘启宏等在研究试验中发现，双氯芬酸钠与氯化铵共同饮水，相同条件下鸡死亡增加，且作者多次碰到含双氯芬酸钠导致鸡尿酸盐沉积的病例，但在猪等哺乳动物中未见此种情况。究其原因，是由于家禽中缺乏精氨酸酶，嘌呤的最终代谢产物是尿酸，而不是哺乳动物中的尿素。
七、小结
兽用双氯芬酸钠作为较强的非甾体抗炎镇痛药，用于兽医临床具有较好的抗炎镇痛效果。为了促进该药在我国兽医临床上的科学广泛应用，通过加大对该药资金投入，加快新剂型的研究开发，确保该药安全计量范围，为我国养禽业的健康发展及疾病预防治疗而不懈努力。
