通常此类用药配伍禁忌，是由于药物的物理性质而引起的，在配伍时，虽然药物的分子并未发生什么变化而变成其他物质，然而却改变了药物原先的溶解度、外观形状等，给药物的使用制造了困难。物理性药物配伍禁忌，常见的外观变化有分离、沉淀、潮解、液化。
1、潮解 这是含结晶水的药物，在相互配伍后，因其条件的改变使其中的结晶水被析出，而使固体药物变成半固体或泥糊状态。例如，醋酸铅与碳酸钠混合研磨，就会发生此种变化。
2、分离 经常可见到水溶剂与油溶剂两种液体药物配合时出现这种状况，这是因为两种溶剂的比重有所不同，而出现在配合时分为两层的现象。因而，在临床配伍用药时，应严加注意药物的溶解特点，避免水溶剂与油溶剂的错误配伍。
3、液化 两种固体药物进行混合时，因为熔点的降低，而使固体药物变成液体状态的现象称为液化。例如将水合氯醛（熔点57℃）与樟脑（熔点171～176℃）等份共研时，因其形成了溶点低的溶合物（溶点为-60℃），就产生了此种现象。
4、沉淀 一般可常见于溶剂的改变与溶质数量的增多，例如水和樟脑酒精溶液进行混合，因为溶剂的改变，而使樟脑析出而发生沉淀的现象；再加许多物质在饱和状态的情况下，如果溶质数量再增加，就可发生沉淀现象。这种情况既影响了药的剂量，又影响了药物的应用。