土拉霉素是兽类专用的新型大环内脂类抗菌药物，欧盟和美国已批准将其用于牛和猪呼吸系统疾病的防治。土拉霉素给药后吸收迅速，生物利用度高、半衰期长，药效持久。肠胃外单次给药即能供全程的治疗，在兽医临床具有广阔的应用前景。
一、理化性质
土拉霉素是由13员氮内脂环（10％）和15员氮杂内脂环（90％）2个同分已构体组成的混合物，分子式为C41H79N3O12，相对分子质量为806.23。土拉霉素含3个碱性的氨基基团，在溶液中呈强负电性，PKa值为8.6、9.6、9.9；它有利于穿透革兰氏阴性菌的外膜；当氨基未离子化时，呈亲脂性；代谢时稳定。
二、药效学
土拉霉素通过阻碍细菌转肽过程，抑制细菌蛋白质的合成。土拉霉素的抑菌和杀菌活性，尤其对牛和猪呼吸系统疾病病原菌敏感，如胸膜肺炎放线杆菌、溶血性巴斯德菌、出血败血性巴氏杆菌、睡眠嗜组织菌（睡眠嗜血菌）、肺炎支原体、副猪嗜血杆菌、支气管败血性博德特菌等。Codinho等采用肉汤稀释法对1998－2001年间从欧洲8个地区收集的牛和猪呼吸系统疾病病原菌进行了体外抑菌试验，结果发现土拉霉素对溶血性巴氏杆菌MIC90为1微克/毫升、出血性败血巴氏杆菌为2微克/毫升、睡眠嗜组织菌（睡眠嗜血菌）MIC为0.5～4微克/毫升、胸膜肺炎放线杆菌MIC为4～16微克/毫升。土拉霉素的抗菌活性受培养条件影响，在培养基中加入血浆时土拉霉素MICS值降低。
土拉霉素的体外抗菌活性与试验培养基的pH值有关，pH值在一定范围内降低时土拉霉素的活性也降低。pH的微小变化也可能导致土拉霉素抗菌活性的显著变化。土拉霉素的这种特性是因为其分子中有3个可电离的基因。从中性到酸性条件下，分子的高位正电荷将会使脂质的溶解度降低，从而导致土拉霉素穿透细胞壁的能力降低，不能到达细胞内的目标。土拉霉素的体外广谱活性在动物结肠内容物和粪便中会显著降低。
三、药动学
土拉霉素的药代动力学特征是单剂量给药后注射部位吸收迅速，有效血药浓度持续时间长，消除缓慢，表观分布容积大，生物利用度高，外周组织浓度高于血浆浓度；组织分布广泛和细胞渗透能力强。用药后肺组织的药物浓度始终高于血药浓度，药物在肺泡巨噬细胞和嗜中性粒细胞中聚积，随后从这些细胞中缓慢释放。
Nowakowski等测定了土拉霉素在牛体内的药动学参数和肺组织内的药物浓度。结果表明：单剂量2.5毫克/公斤体重颈部皮下注射给药后，土拉霉素吸收迅速而且完全，给药15分钟后血药浓度达峰值。药物浓度在肺内维持较高而且持久，相对生物利用度超过90％，清除率为170毫升/小时·公斤。土拉霉素在全身各组织中分布广泛，表观分布容积为11升/公斤。表观容积大主要是因为土拉霉素在牛体内的消除半衰期长，在血浆中为2.75天，肺内为8.75天，去势牛和母牛的药动学参数没有区别。
Benhaoui等对土拉霉素在猪体内的绝对生物利用度和肺组织内的分布进行了研究：给猪肌肉或静脉注射2.5毫克/公斤的土拉霉素，结果表明，肌肉注射给药后15分钟，血药浓度达峰值。血浆中表现平均消除半衰期为75.6小时；静脉注射给药后，血浆清除率为181毫升/小时·公斤，稳态表观分布容积为13.2升/公斤，消除半衰期为67.5小时。肌肉注射的生物利用度大于87％，肌肉注射/静脉注射的肺内药物浓度比≥0.96。肌肉注射给药12小时后肺内药物浓度为2 840纳克/克，24小时后为3 470纳克/克，6天为1 700纳克/克，10天为1 240纳克/克，综上所述，猪按2.5毫克/公斤单剂量肌肉注射土拉霉素后，药物吸收迅速，生物利用度高，肺内组织内一直维持较高的药物浓度，消除缓慢。
四、不良反应和注意事项
土拉霉素无致癌、致畸和遗传毒性，不会诱导基因突变。给药后90％的土拉霉素以原形从粪便和尿液排泄，粪便对土拉霉素有很高的吸附能力，能与结肠内容物大量结合而排出，而且结肠内容物和粪便的pH值均能显著降低土拉霉素的抗菌活性。因此服用推荐剂量的土拉霉素，不会对环境中的生物产生严重危害。土拉霉素可能产生心脏毒性，据报道，6月龄牛单剂量皮下注射12.5毫克/公斤体重和15毫克/公斤体重给药后，可能出现急性心脏毒性，表现为心肌变性多病灶的损伤。暂时出现多涎和呼吸困难现象。猪也会出现轻微的流涎，但时间很短，一般小于4小时，土拉霉素注射后会出现局部组织反应，主要是因为使用计量太大，远远高于治疗剂量。常用的给药方式是皮下和肌肉注射，口服给药和静脉注射会出现轻度或中度的毒性反应。因此，应用土拉霉素防治牛和猪呼吸系统疾病时必须在兽医指导下进行。
实验动物接触高剂量土拉霉素的会出现轻微的浮肿和脱皮、饲料消耗少、排便减少等现象。
土拉霉素不能用于哺乳期奶牛或未反刍犊牛。牛的休药期为18天；猪的休药期为5天；牛皮下注射给药时，每个注射部位不超过10毫升；猪肌肉注射给药时，每个注射部位不超过2.5毫升。
目前临床上批准使用的大环内脂类药物用于牛和猪的呼吸系统疾病防治时通常采用拌料或饮水给药方式，需要多次重复给药才能发挥药效。土拉霉素则通过单剂量胃肠外给药的方式防治猪和牛的呼吸系统疾病，使处理动物次数降到最低以获得最大的顺应性，从而减少对动物的应激。基于其对呼吸系统疾病病原菌优良的体外抗菌活性和良好的药动学特征，土拉霉素将会有更广阔的应用前景
作者:宋福杰 刘明春 邹美 符特 沈阳农业大学畜牧兽医学院
