细菌与敏感抗菌药物接触生长繁殖会受到抑制,但当抗菌药物在体内消除后,其效能并不是随着药物的消失而马上消失,在一定时间内,细菌的生长繁殖仍然受到持续的抑制,这种特性就是所谓的抗菌后效应(PAE)。抗菌后效应几乎是所有抗菌药物的共性,也是细菌对药物敏感性的结构特征性指标。临床上使用抗菌药物,大多参考的药效学指标主要是最低抗菌浓度(MIC)和最低杀菌浓度(MBC),这种给药方式忽视了药物与细菌之间的作用过程,忽视了药物对细菌持续抑制的潜力,在药效、毒性、费用上并不是最合理的。虽然目前抗菌后效应在兽医临床上研究还较少,但关注抗菌后效应,对于科学设计用药方案,合理使用各种抗菌药物,以期达到优化使用目标,同样具有重要的临床指导意义。
一、抗菌后效应产生的机理和影响因素
事实上,停止使用抗菌药物后,体内会出现一段时间的亚抑菌浓度,不但细菌的生长繁殖仍然受到抑制,而且细菌内酶系统和外毒素的合成表达都受到影响,从而使细菌的致病力、动力学等也深受影响。由此,便出现了抗菌后效应。就目前已知的研究成果看,抗菌后效应的主要作用机理在于细菌恢复生长时间被动延长,细菌与敏感抗生素短暂接触后,产生非致死性损伤或抗生素与细菌靶位持续结合,这都导致细菌恢复再生长的时间延长;细菌与高浓度抗生素接触后,菌体发生变形,更易被吞噬细胞识别和杀伤,产生了抗生素与吞噬细胞协同的杀菌效应,使细菌恢复再生长的时间得以延长。在抗菌后效应的影响下,细菌会出现一段缓慢的适应性耐药过程,对药物不是很敏感,此时若连续用药,抑菌效果较差。但与药物脱离接触后,细菌对药物的敏感性又可恢复,此时再次用药效果会更好。
抗菌后效应的出现,与药物种类、细菌类型、用药浓度、细菌与药物接触的时间、病畜机体的生理、病理状况等因素密切相关,而所有这些因素,都会导致抗菌后效应出现明显的差别。
药物种类导致抗菌后效应出现差别 不同种类的抗菌药物,其作用机制并不完全一样,引起的抗菌后效应也有明显的不同。研究证实,对于氟喹诺酮类药物、大环内酯类药物、四环素类药物引起的抗菌后效应较强,磺胺类药物引起的抗菌后效应最短,β—内酰胺类药物则为中等,其它药物引起的抗菌后效应均较小。
细菌种类导致抗菌后效应出现差别 据测定,环丙沙星对粪链球菌没有抗菌后效应,但对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌却具有明显的抗菌后效应,前者为1.9小时,后者为4.1小时。氨苄青霉素对流感嗜血杆菌的抗菌后效应为1.5~2.1小时,但对奇异变形杆菌却没有明显的抗菌后效应。
、 用药浓度导致抗菌后效应出现差别 β—内酰胺类药物对革兰氏阳性菌的抗菌后效应随着药物浓度的增加而增强;氨基糖苷类药物对大肠杆菌的抗菌后效应随着浓度的增加而持续性增大。在一定范围内,氟喹诺酮类药物的抗菌后效应随着浓度的增加而增大,而大环内酯类药物仅在高浓度时才产生抗菌后效应。
接触时间导致抗菌后效应出现差别 一般情况下,抗菌药物与细菌接触的时间越长,引起的抗菌后效应也越长。
机体病理导致抗菌后效应出现差别 肾脏功能受损害的动物,抗菌药物引起的抗菌后效应比肾脏正常的动物明显加长,主要原因可能是减少了药物的肾脏排泄,使药物的半衰期延长造成的。
二、常见抗菌药物抗菌后效应的特点
β—内酰胺类药物 β—内酰胺类药物可与细菌的青霉素结合蛋白进行结合,破坏细菌细胞壁的合成,使细菌产生非致死性损伤,产生抗菌后效应。β—内酰胺类药物对革兰氏阳性菌具有明显的抗菌后效应,且用药浓度越高,抗菌后效应越强;对于革兰氏阴性菌,仅在高浓度时才出现抗菌后效应。
氨基糖苷类药物 氨基糖苷类药物与细菌短暂接触后,可导致持续性蛋白合成障碍,产生较强的抗菌后效应。对于革兰氏阳性菌和阴性菌,氨基糖苷类药物的抗菌后效应约为1~6小时。
大环内酯类药物 大环内酯类药物也可导致细菌蛋白合成障碍及细菌非致死性损伤,这种影响直至消除药物4小时后才能得以恢复,但与用药浓度和接触时间有密切联系,浓度越高、接触时间越长,抗菌后效应越强。
氟喹诺酮类药物 氟喹诺酮类药物主要与细菌内的酶结合,阻止DNA的复制,当药物消除以后,酶需要一段时间的过渡才能恢复原有功能,在客观上,就呈现出抗菌后效应。兽医临床研究证明,氟喹诺酮类药物对链球菌、大肠杆菌及金黄色葡萄球菌,都具有较长的抗菌后效应,且抗菌后效应与用药浓度呈正相关。
三、在抗菌后效应理论的指导下合理用药
延长用药间隔 在抗菌后效应期中的细菌,许多特征都发生了改变,鉴于此,在治疗中就可以适当延长给药间隔,减少用药剂量,以便于减少不良反应的发生,同时还可降低用药费用。研究证明,氨基糖苷类抗生素、大环内酯类抗生素在选用病原菌敏感药物的基础上,都可以采取每日1次的用药方案,尤其是氨基糖苷类抗生素,采用1日1次的给药方案,可增强组织穿透力及感染组织中抗菌药物的浓度和疗效。同时,延长用药间隔后,由于高峰浓度降低,安全性更好,能有效减轻氨基糖苷类抗生素对听神经和肾脏的危害,且有利于抑制耐药菌的产生。
合理联合用药 对于抗菌后效应较长的药物,即使经过4~5个半衰期后,药物成分已经在体内完全清除了,抗菌药物对细菌的抑制作用仍然持续存在,在较长的一段时间内,细菌仍然不能很快恢复生长。若用药合理,这种抗菌效应就可以得到持续延长。临床上有针对性地联合用药,能很好地发挥这种抗菌后效应。在治疗一些感染性疾病时,可以将庆大霉素与青霉素或环丙沙星联合使用,这样的药物配伍,抗菌后效应具有协同性,效果比较明显。
优化治疗方案 β—内酰胺类抗生素为繁殖期快速杀菌剂,只在细胞分裂期细胞壁形成的短时间内有效,且在体内消除速度快,半衰期短,以往多采用连续给药的方案。结合抗菌后效应,可以采用间断给药方案,将一次剂量的药物溶解在少量液体中,在短时间内快速滴完,这样,就能很快达到较高的血药浓度,既可提高疗效,又可减少随药物分解而产生的致敏物质,降低不良反应。间断疗法能减少用药总量,操作方便,费用节省,方案更加合理有效。