兽用化学药物按照来源可分为化学合成药物、抗生素及其半合成品，按照临床用途可分为抗菌药物、抗病毒药物、抗寄生虫药物、动物生长促进剂以及其他用途药物。兽用化学药物不仅具有预防和治疗动物疾病的作用，而且对动物生产性能的改变、动物产品品质的改善、促进饲料转化利用从而提高饲料的效益、降低生产成本、增加动物生产的经济和社会效益、改善环境、避免污染，保持生态平衡等多方面具有重要功能。
统计资料表明，全球兽用化学药物长期以来一直占总销售额的85%以上，我国的总体情况也是如此。虽然近年来出于对食品安全的考虑，人们开始注重天然药物(国内主要指中草药)在畜牧养殖业中的应用，但是，考虑到临床治疗的有效性、药物质量的可控制性和定量化要求、大规模工业化生产的需要以及世界主要兽药原料生产国均以化学药物为主等客观因素，化学药物的研发仍然是各国在今后较长时期内主要的发展方向，尤其在集约化畜牧业生产中，化学药物仍是除疫苗预防传染病措施之外的主要手段。近年来，部分欧盟成员国提出在动物生产中停止使用化学药物和饲料添加剂的建议并试行，结果却事与愿违。实践证明，取消化学药物的使用后，动物生产的成本出现了不同程度的上升，产品失去了市场竞争力，同时动物疾病发生率升高，产品品质在某些方面也有所下降，并造成一些流行性疾病蔓延的趋势。
与此同时，一些行业管理人员和部分研究人员对“化学药物会对公共卫生造成潜在危害”的推测和担心至今尚不能得到有力的证据支持，当然，对“天然药物是安全的”的设想依然不能得到基础理论研究和实践应用的证明。
兽用化学药物的研究开发在今后相当长的时期内将是兽药产业的中心主题，其研制水平将对国内畜牧业的健康发展起到至关重要的作用。国内兽药的开发能否取得质的突破，开发具有自主知识产权和市场竞争力的创新产品，兽用化学药物的开发无疑将是首要工作。本篇主要针对目前至2020年我国畜牧业对兽用化学药物开发的需求以及优先发展领域和重点等问题进行探讨，仅供同行参考。
1 兽用化学药物的需求分析
1.1 市场需求
1.1.1畜牧业健康发展的需求自20世纪80年代初实行以市场经济体制改革以来至90年代中期，我国畜牧业经历了一个高速发展的时期，畜禽疫病的危害也日益突出，严重地影响了畜牧业的健康发展。新的疾病不断增多，危害也在加大，不仅仅给养殖企业造成了严重的经济损失，也给消费者的身体健康造成威胁。过去二十多年，我国动物药品行业进人了全面发展的时期，兽药研究取得了长足发展，但和一些发达国家比，仍存在很大差距，新上市的兽药数量和质量还不能适应目前我国畜禽养殖业发展的需要。在农业部制定的农业科技发展计划和2010年农期规划中已将“新型兽用疫苗和兽用化学药品产业化示范”作为新技术开发和产业示范工程，兽用新药物、新制剂及生产工艺研究已列人农业持续发展十大关键技术研究之一，其中兽用化学药物的开发研制也是一项主要内容。
1.1.2 研究开发创新兽药产品的需求目前全国兽药生产企业约2500余家，兽药品种包括饲料添加剂在内约3000多种，涉及针剂、片散剂、药物添加剂、中草药、免疫增强剂、驱虫药、消毒剂等7大类，但应该看到，国内兽药研制开发能力基础薄弱，尤其兽用化学药物的研究开发，主要为仿制、改进，真正从事实体化学品的研究极少。国内在兽用化学药物的研究历史上，至今尚未形成自主产品系列。
1.1.3 建立和充实兽药科研力量的需求国内从事兽药研究的科研力量相当薄弱，据不完全统计，从事新兽药研究与开发的人员不足1001)人，专门从事兽用药研究人员不足500人，这种现状与我国的国民经济发展阶段和兽药研究开发的需求极不相符。
1.1.4 兽药行业与国际接轨的需求在我国加人WTO后，国内兽药科研机构和兽药生产企业与国外同行处于一个国际大市场中，参加平等竞争，尤其是在市场竞争中能否实现经营利润，保护本国畜牧业不受大的冲击，同时也是兽药行业的责任。加人WTO后，加大对兽用化学药物的研发投人，创制拥有自主知识产权的新药，已变得越来越迫切。从1993年开始，我国对药品、化学物质实行专利保护，并相继与美国、欧盟、日本等近20个国家签署了保护知识产权协议，对100多个成员国实现知识产权保护的承诺。按照知识产权保护的有关条款，在专利期内仿制某种新药，开发方有权索取4一10亿美元的赔款。若买断一个专利新药的生产许可，需支付500-600万美元，如果靠引进新品种或进口药品，势必耗资巨大。因此，建立与发展自主的新药研究、开发体系，积极创制新药已刻不容缓。在未来20年内，加强科研和投资，发展动物专用药品生产，加大创新力度，是摆在动物药品行业面前的一项紧迫而又十分重要的任务。
1.2 技术需求
1.2.1 发展动物专用原料药的创制技术兽用化学原料药的研究开发以抗菌、抗寄生虫药物为主导方向。在新型抗生素的开发中，利用现代生物技术(克隆技术、基因工程) 开发新型杂合抗生素，或通过激活抗生素产生菌的沉默基因生产新的抗生素，通过改善原有抗生素的结构开发新的半合成抗生素是抗生素开发方向;在化学合成药物的研究中，通过前体药物的筛选，或结合构效关系的研究进行新结构化学实体药物的创制是一条必由之路。由于细菌的耐药性问题颇受关注，兽用抗菌药物的开发重点必须符合动物专用的要求。
类似阿维菌素类这样的抗寄生虫药物是目前的抗寄生虫药物的开发方向。无残留、无交叉耐药性的抗菌促生长剂是药物添加剂研究发展方向。另外，利用基因工程开发基因工程药物也是今后一大趋势。
1.2.2 兽药新剂型研制开发技术兽药新剂型的开发将朝着科学性和实用性方向发展，将会受到关注。靶向给药和定位给药制剂(如脂质体、微囊、毫微囊)因具有导向菌药物和抗寄生虫药物的缓释剂、长效控释剂及透皮吸收剂将大力开发和应用。促生长剂的植入、缓释剂的开发和延效作用可开发用于治疗动物的寄生虫病和某些感染性疾病。另外，针对国内奶牛业的迅速发展以及伴侣动物、特种动物饲养的扩大，有针对性地研发特定动物药物新剂型技术将得到重视，如喷雾剂、透皮药剂、洗浴药剂及给药技术。
1.2.3 国外专利药物的仿制技术国内兽用化学药物的开发虽然必须走自主研发之路，但这并不排除对国外产品的合法仿制。仿制药物的开发在今后相当一段时期内仍然是我国兽用化学药物开发的一条捷径。药物研制实践证明，对国外专利保护到期的药物、某些不受专利限制的药物或者购买国外现有新药的生产技术进行国内生产，可以弥补国内兽药基础研究人才和资金匾乏，使我国畜牧业的发展从中获益。近年来是我国兽用化学药物正处于比较迅猛的发展时期，其间国内相继有一些大型医药企业介人兽药研发，基于比较雄厚的资金支持和基础条件，以及国外一些原料药专利保护期限的结束，仿制药物的开发非常活跃，相继有一些产品完成开发或上报及批准。如阿维菌素类、氟喳诺酮类、泰乐菌素、黄霉素、替米考星、头抱唆峡、氟苯尼考等二类仿制药物。
1.3 畜牧业不同阶段对兽用化学药物开发的需求
近20 年来，我国以养猪、养鸡为代表的集约化养殖业得到了迅猛发展，目前已能满足国内需求，并且走向一定量的出口。近年来以草食动物肉牛和肉羊的舍饲以及半舍饲肥育生产发展比较迅速，2001年以来奶牛的饲养量迅速增加。在2010年以前，畜牧养殖业疾病防治的市场需求特征即为常见疾病控制难度有所上升，新兴养殖领域产生的疾病急需有效产品上市的矛盾。
未来15年内，随着我国加人VVTO过渡期的完成，届时我国将在知识产权保护和药品、动物源食品标准与世界接轨，由于公共卫生要求我国畜牧业从数量型进人质量型的转变，国内动物生产将进人到全面提升产品质量的时期。主要表现在动物性食品品质的提高、动物食品中兽药残留的严格控制、兽药对环境和生态影响的重视加强，同时由于普通消费者对食品安全认识的提高，市场主要表现为对安全、低毒、低残留、高效和天然来源药物的需求。由于国际上可能有更多的国家和组织加人到禁用抗生素类饲料添加剂的行列，同时由于一些现阶段广泛使用的结构药物(如喳诺酮类)因与人用药物交叉将被禁止使用，新的动物专用结构药物的研究开发将显得更加迫切。本阶段化学药物的开发将以动物专用为特征，主要表现为对新的化学实体结构药物的筛选、以天然植物有效成分为先导化合物的结构修饰、新抗生素的发现以及对抗生素产生菌进行人工突变、基因修饰等方法筛选有效药物、兽药新剂型和给药新技术的开发。从市场对药物临床用途来看，对兽用抗病毒药物的需求将会进一步增长。
本阶段正是我国畜牧业发展的一个新时期，动物性食品的出口量将得到较大幅度的增加，安全、高效、低毒和动物专用化学药物在养殖业上的需求得到进一步加强。同时，我国兽药产品的出口将有望取得突破。为了抢占国内市场和开拓国际市场，必须加强技术创新，研制开发出一批抗病毒、抗菌和抗寄生虫的天然药物、化学合成药物、抗生素和生物药品，创制新兽药，使自己的产品在国际市场的同类产品中更具有竟争力，树立我国兽药产品的国际形象，使更多的兽药产品走出国门、走向世界。
2 国内外兽用化学药物开发现状比较
通过多年的研究，我国在化学药物的研制方面有了很大的发展，陆续合成了大量的抗菌药物如磺胺类、吠喃类、抗菌增效剂等药物。但我国兽用化学药物研制开发的整体水平仍然非常低，兽药的专业研究所很少，而且大部分以制剂开发为主。建国以来，我国自行研制开发的一类新兽药共有4个，即甲基ps哩、已酞甲喳、海南霉素和喳烯酮，尤其是新型抗菌兽药“痢菌净”的合成和大面积推广应用，对我国治疗猪痢疾以及其他动物腹泻病起到了关键性的作用。但总体而言，我国的兽药研制与开发，与美国、日本、德国等发达国家相比仍有较大差距。
2.1 国外发展概况
世界动物保健品行业近十年来持续发展。发达国家投人巨资研究和开发新产品，不断以新产品和高科技产品占领市场，保持销售的稳定增长并不断开拓新的市场，带动和促进了全球动物保健品市场的持续发展。近10年来世界动物保健品销售总量逐年上升，其中化学治疗药物的销售额占动物保健品销售总额的近半成，占主导地位。企业通过兼并来壮大自身在资金、技术和市场等方面的竞争力，动物保健品行业也不例外，出现了国际大公司间的联合或兼并。
投人巨资研究和开发兽药化学原料药和兽药新制剂一直是国际兽药生产厂家占领市场和立于不败之地的法宝。
从这几年开发上市的兽药品种来看，仍然是以抗生素最多。如近些年来相继开发上市的动物专用抗生素有伊维菌素、阿布拉霉素、多拉菌素、磷酸替米考星、头抱噬峡等，化学合成的动物专用抗菌药物有恩诺沙星、沙拉沙星、二氟沙星、达诺沙星、氟苯尼考等。抗寄生虫药物在上市的兽药中占居了重要位置，如伊维菌素(抗体内外寄生虫药)、氯芬新(宠物用杀外寄生虫药)、莫能菌素(抗球虫药、牛用促生长剂)和妥曲球利(抗球虫药)等。
2.2 国内现状
与发达国家相比，我国的兽药开发和生产的产业化仍比较落后，主要存在以下一些问题:一是生产企业数量多、规模小、生产条件简陋、技术水平差。二是原料药紧缺，原料药与制剂生产比例失调。大部分兽药企业都是制剂厂，原料来源依靠人药厂或进口，企业缺乏自主开发生产兽用原料药的技术和能力。近年来，有一批新药相继上市，但均为仿制药物，自主开发的产品寥寥无几，国内兽用原料药与制剂的比例为1:2一1:3，而国外则为1:5一1:7。近年来，部分兽药生产企业开始认识到发展原料药生产的重要性，应加大发展兽用原料药生产，以满足兽药发展的需要。三是新兽药研究开发能力比较弱，与人药厂或国外同行业比较，差距较大。我国近巧年来除了使用传统抗生素产品外，主要依赖仿制国外开发的喳诺酮类药物，自主开发的创新兽药仍为空白。
3 现阶段兽用化学药物开发主要技术制约因素我国最早进行兽药研究并在多年来保持领先地位的中国农科院兰州畜牧与兽药研究所等机构，先后开展了新兽药的创制研究，有几个一类新兽药先后推向市场并产生了巨大的经济和社会效益。近年来也相继有一些地方和企业的研究所成立，尤其近10年来，一些医药企业迅速加人到兽药的开发中，产品主要以仿制和引进国外技术为主。但现阶段仍然有诸多的技术问题制约着国内兽药产业的发展。
3.1 药物生产技术缺乏，创新水平严重不足
长期以来，国内兽药主要以仿制为主。“九五”和“十五”国家攻关计划中，2个饲料添加药物“哇塞多”和“喳胺醇”，属于喳呢琳类化合物母核结构，但目前还没有形成结构创制专利，正在自主开发的其他创制兽药还没有。在国内，与人药研究水平相比，兽用化学结构药物的研究水平相差很大，而国内医药创新研究技术与世界发达国家的差距也在30年以上。
3.2 兽用化学药物开发专业化程度低
国内的兽药研究主要分布在几个研究所和一部分高校中，在研究机构内学科的综合优势不强，很难形成研发综合实力。高校教学人员往往身兼数职，担任繁重的教学任务，兽药科研很难作为第一重任去完成。影响了所承担任务的实施和实际结果。在新药临床各期评价上，缺乏专业的、高水平的、具备公认权威的研究机构。
3.3 制药设备性能较差，国产化程度低
国内的制药设备，尤其是高性能的设备主要依赖进口，国产化程度低。而相关的兽药研制实验和测试仪器基本依靠国外，制约了研究工作的开展。由于进口仪器的高昂费用所限，对研究试验设施的改善带来很大困难，国内相关兽药研发机构的设施配置普遍满足不了要求。
3.4 兽药新制剂研制技术不足
兽医药剂学是一门科学，兽药新制剂研制需要具备专门的基础理论并与生产实践相结合。兽用化学原料药的研制开发是根本，但最终临床使用则是以制剂的形式实现的，理想的药物制剂可使药物的临床效果和生产效益实现最大化。
我国兽药新制剂的研制水平目前还比较落后，在制剂开发应用中，存在“大处方”、盲目配伍的现象，甚至存在药物使用的违规现象，结果造成药物资源的浪费和临床治疗效果下降。在国内兽药研究机构和相关教学单位中，兽医药剂学至今还没有作为一门学科进行专门的教学和讲授。
4 未来兽用化学药物优先发展领域、发展重点及关键技术
4.1 动物专用化学药物的合成和结构修饰，创制新兽药发展重点:动物专用原料药。兽用原料药的研究开发仍以抗菌药和抗寄生虫药物为主，同时进行抗病毒药物筛选。利用现代分子生物学技术开发新型杂合抗生素，通过激活放线菌沉默基因生产新的抗生素，通拉改善原有抗生素的结构开发新的半合成抗生素。
由于微生物耐药性对公共卫生存在潜在的危害，出于对公共卫生的考虑，兽药的研究开发正在迅速走向动物专用化，尤其是动物专用化学合成抗菌药物。长期以来，兽药的研究往往是仿造人用药或直接使用人药产品，这对公共卫生是十分不利的，诸如耐药性的产生和传播，往往造成人类疾病治疗失败、过敏反应等危害十分普遍。今后对兽药的研究与使用必须是动物专用的，对于一些药物甚至从母核上就应严格地进行划分。
关键技术:完善新药创制过程中的各个技术环节，按国家规范化标准建设我国的新药筛选研究机构、新药安全评价研究机构(GLP)和新药临床试验研究机构(GCP)，形成创新药物研究体系。加强药物制剂关键技术与药物新剂型的研究，带动缓释制剂、透皮吸收制剂和靶向给药系统等关键技术的发展。靶向给药和定位给药制剂(如脂质体、激素、毫微囊)等具有导向和延缓作用的药物剂型将被开发用于治疗动物寄生虫病和某些感染性疾病。在普通剂型的开发和应用方面，将重视药物的生物利用度。
发展目标:研制具有我国自主知识产权的创新药物，并实现产业化;实现医药产业产品结构由原料向制剂的战略性转移，提高产品在国内外市场的竞争力。
4.2 药物基因组学
发展重点:从基因水平发现和筛选新药。
关键技术:应用现代生物技术(如生物芯片技术)开发新型动物专用抗生素、抗寄生虫药物、抗病毒药物;利用基因组学的研究成果，确定与疾病相关的基因，从基因水平选择药物作用靶，包括靶核酸和靶蛋白，研究靶位的初级及高级结构，用于筛选新的化学合成药物以及利用前体药物进行结构改造和创新。
发展目标:利用基因组科学研究成果，确定与疾病相关的基因，从基因和表达水平选择药物作用靶，研制创新化学药物和进行结构改造。
4.3 建立新兽药研究开发体系，加强抗生素的基础和应用研究
发展重点:针对创新药物研究开发中的技术关键和薄弱环节进行重点攻关，择优支持一批具有自主知识产权的创新药物并筹建国家重点实验室，同时启动兽药技术创新人才培养计划。利用基因工程改进抗生素生产工艺，改良抗生素生产菌种、提高菌种生产能力和性能、提高有效组分含量、简化工艺、提高收率和提取等后处理工艺。对传统抗生素进行结构修饰改造，增强其药效和用途是近年来抗生素研究的一个重要特点。或者通过人工诱变使抗生素生产菌产生突变，使其代谢途径发生变化，从而产生新的抗生素，这在近年兽药的开发中起到了非常重要的作用，如青霉素类和阿维菌素类等。
关键技术:加强国际合作与交流，借鉴国外先进的制药技术及经验，提高我们自主开发兽用抗生素的能力，打破某些兽用原料药完全依靠进口的局面。借鉴国外同行业成功的经验，研究开发适合我国国情的兽用抗生素，应用纳米技术改造药物剂型，提高生物学利用度和药物作用效果，使兽药新剂型的开发朝着科学性和实用性发展。
发展目标:研究和开发一批具有知识产权保护的创新药物，为防治重大疾病提供新药，并推动我国兽药产业的快速发展和全面国际化。
4.4 加强科技基础性研究
加强我国新药安全和临床评价研究，为维护人类用药安全并为我国创新药物走向世界奠定良好基础;完善创新药物研究中的薄弱环节，加强药效学评价、药代动力学平台技术研究。在传统的筛选技术基础上，应用先进的分子生物学、细胞生物学、计算机、自动化控制等高新技术，建立的一套更适合于药物筛选的高通量药物筛选技术体系。
4.5 加强社会公益性研究
兽药的研究开发最终是为人类的发展服务的，因此，在进行兽药的研究开发中，公益性研究也不可偏颇。包括进行兽药残留检测的研究，兽药残留对人体的危害，对环境、植物以及水生物的影响等。同时还必须研究兽药的使用对公共卫生的影响等。在今后的兽药产业发展中，这些方面将越来越受到重视。
5 兽用化学药物开发科技发展展望
21世纪是世界高技术研究和产业化进程迅猛发展的时期，全球经济一体化趋势，特别是中国作为WTO成员国，传统的兽药产业受到前所未有的挑战，也更加突出了新兽药开发科技在调整产业结构，提高国家经济实力中的作用。随着国际兽药产业的发展，兽药市场竞争也日趋激烈，中国作为国际兽药市场的一部分，必须提出我们自己的新时期创新药物发展战略。吸随着我国兽用化学药物科技开发的发展，创新药物品种的产业孵化器的逐步形成，必将推进兽药研究技术成果的产业化。推出一批具有自主知识产权的创新药物，促进兽药产业结构和产品结构的改善，将增强我国兽药的国际竞争力，基本实现我国兽用化学药物由以仿制为主向创新为主的转轨，为兽药产业的可持续发展奠定坚实的基础，最终提高我国创新药物研究与开发的综合实力和整体水平，为国内畜牧业的可持续和健康发展服务。
张继喻1，胡庭俊1，张应录2，李滋春2
(1.中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所农业部新兽药工程重点开放实验室，甘肃兰州730050; 2.中国农业科学院科技管理局)