微米中药与纳米中药

   将中药材单味或复方加工成不同粒度的粉末，然后制成各种制剂，是中药的重要工艺技术之一。除了传统技术中的粗粉、中粉、细粉、最细粉和极细粉等散剂的粉末等级外，近年来又出现了更小尺度的微米中药和纳米中药。后二者是药物尤其是中药制药现代化的重要标志之一，近年来许多论文经常提及。但笔者发现，有时一些论文的作者将微米中药与纳米中药混淆，以致误导读者。为此，笔者参考有关资料，将微米中药和纳米中药简要介绍如下。

　　尺度概念

　　首先要弄清楚尺度概念中的微米(micrometer)和纳米(nanometer)。1微米（mm）是1×10^-6m, 即百万分之一米；而1纳米（nm）是1×10^-9m，即十亿分之一米，约等于10个氢原子排列起来的长度。也就是说，1mm=1 000nm，微米级长度单位是纳米级长度单位的1 000倍。为了更加形象化，我们可以用微细生物体与上述尺度比较，见表1。

表1 微细生物体的大小尺度

　　根据《中华人民共和国兽药典·二部》（2000年版）及有关文献^[1~6]，笔者将普通中药、微米中药和纳米中药的粒度归纳为表2。

表2 中药粉末粒度

　　除表2中的普通中药之外，现将微米中药及纳米中药分述如下。

　　微米中药

　　微米中药是指采用现代技术制剂作，能保持中药固有药效学物质基础，粒度为微米级的新型中药。微米中药包括微米中药材、微米中药提取物和微米中药制剂，其颗粒直径为0.1~75mm，平均粒径一般小于10mm，主要分布在1~20mm。在显微镜下，微米中药颗粒的98%为细胞碎片，已看不出药物的组织结构，故又称细胞级或亚细胞级微粉中药。

　　中药防病治病的物质基础来自其生物活性部位或活性化学成分。但是，机体对药物的吸收和代谢是一个极其复杂的过程，中药的药理效应不仅取决于它特有的化学组成，还与该药物的物理状态等密切相关。此因，改变药物的物理状态是提高药效及研制新型药物的一种值得积极探索的方法。其中，改变药物的单元尺寸（体积）是十分有效的方法之一。若能将药物的单元尺寸减小至微米甚至亚微米级，则药物的活性和生物利用度可能得到大幅度提高。

　　一般动植物的细胞直径为10～100mm。因此将动植物类的中药材加工成10mm左右的微粉，就能将大部分细胞的细胞壁打破。此时，中药的利用度和药效作用会明显提高。

　　微米中药的优势在于：（1）增加药物吸收率，提高生物利用度。药物的溶出速度与药物的颗粒比表面积成正比，而比表面积与粒径成反比。因此，药物的粒径越细，则其比表面积越大，越有助于药物有效成分的溶出。在刘产明等^[7]进行的不同粒度三七的体外溶出试验中，测定了三七微粉、细粉、粗粉和颗粒在45min时溶出物的含量和三七总皂苷的溶出量，结果表明，粒度越小溶出度越大。据研究，肠胃对物质颗粒的最佳吸收粒度为15mm左右，而微米中药的颗粒就达到了这个最佳吸收细度水平；由于微米中药有效成分在胃肠道的溶解度明显增加，从而增加药物的生物利用度，加快了药物起效时间。杜晓敏等^[8]进行的中成药微米级制剂与传统制剂的比较试验结果也表明，用不同方法加工药材制成的粒度不同的桂附地

黄丸，在药效学方面存在着较明显的差异，相同剂量时，微米级制剂的药效学作用更加明显。除了口服给药以外，中药局部贴敷、穴位给药与透皮吸收等传统治疗方法，也都将随着微米中药生物利用度的提高而发挥更好的治疗作用。（2）在保持药效学物质基础的前提下提高药效。在保持传统中药固有药效物质基础的前提下，微米中药由于增加了药物溶解度，改善了吸收效率，提高了生物利用度，因此，其药效将会显著增强。一般认为，传统中药起效相对缓慢，作用亦相对温和，如果改为微米中药，疗效将会大大增强，发挥药效的速度亦将会大提高。有关这方面的实验研究^[9~11]已经获得了肯定的结果。（3）节省资源，便于应用。将中药加工成微米中药后，可以使药性充分发挥，在降低剂量后还可获得与原剂量相同的疗效。因此，微米中药可以节约中药资源，降低中药生产成本，使企业和用户获益。据初步统计分析，微米中药的丸剂及散剂的给药量可减少到原来的1/5~1/2，汤药给药量仅为原来1/20~1/5。同时，微米中药由于粒度更小，可改善口感，便于服用。此外，微米中药及相关技术还将促进中药剂型的多样化，加速中药速溶片剂、干粉吸入剂、喷雾剂等新剂型的开发，以适应不同用药的需求，使中药现代化水平得到很大提高。

目前，微米中药的制备方法主要是超微粉碎，又称细胞级粉碎，即用各种超微粉碎机将中药粉碎研磨成微米中药。常用的粉碎机如：机械冲击式粉碎机、气流粉碎机、振动磨等^[1]。微米中药的制备技术现已投入实用，效益良好，预计今后将会被中药行业越来广泛地采用。

纳米中药

当物质的颗粒小到1~100nm时，由于其量子效应、物质的局域性、巨大的表面及界面效应，会使物质的很多性能发生质变，呈现出许多既不同于宏观物体，也不同于单个孤立原子的奇异现象。纳米科技就是直接利用原子、分子及物质在纳米尺度上表现出来的这种新颖的物理、化学和生物特性，制造出具有特定功能的材料或产品^[12]。

对于纳米技术在畜牧兽医上的应用前景，张永江曾作过介绍^[6]，预计纳米技术可望用于单基因组装育种、加工饲料颗粒、研制高效低毒兽药等。

目前所说的纳米药物，是以高分子材料为辅料，通过高分子形成纳米微球或微囊，将药物负载在微球上或微囊内。其目的在于有效地控制药物以最适合的释放速率和给药量在特定的部位释放^[13]。纳米微球的制备方法主要有：（1）疏水性聚合物分散法；（2）亲水性聚合物分散法；（3）聚合法制备聚合物纳米微球；（4）聚合物自组装方法制备载药纳米微球^[14]等。

2000年，杨祥良等^[2]提出了纳米中药的概念，在医药界引起了很大的反响。纳米中药，是指运用纳米技术制造的粒径小于100nm的中药有效成分、有效部位、

原药及其复方制剂。他们在初步的筛选试验中，对某些矿物药进行纳米化处理，再进行药效学验研究，结果表明，药物经纳米化处理后出现了某些新的药效学特性。因此，纳米中药与微米中药相比，最大的特点是能改变中药的药学特性，这对于采用高新技术提升传统中药的质量和水平以及研制开发具有新药效的中药制剂具有重要的意义。

如能解决成本及产业化问题，纳米中药将在以下方面得到应用^[14]：（1）改善或提高中药的溶解度与生物有效性。在纳米技术出现以前，有些中药在水（或其他溶剂）中溶解度较低，无法制成适宜的剂型用于临床，只好加大剂量来达到药效，但加大剂量又可能会带来相应的副作用，同时也是资源的浪费。应用纳米技术可以解决中药的溶解问题^[15]，提高这类中药制剂的有效性，亦可制成更适宜于临床应用的剂型。（2）便于制作缓释剂或控释制剂。有些半衰期短的中药采用一般手段无法达到缓释或控释目的，与半衰期短的西药类似，需频繁给药才可维持体内有效血药浓度。采用纳米技术可将此类中药很容易地制成缓释剂或控释制剂。（3）靶向给药。根据体内不同部位的生理酶和细菌分布、细胞分布、网状结构、淋巴分布等的不同，采用不同高分子材料或进行表面修饰，制成需要的中药纳米颗粒，可将中药运送到指定的靶区；亦可采用体内外结合的方法制成磁性纳米颗粒，达到靶向给药的目的。（4）智能给药系统（药物的反馈调节释放）。利用纳米技术将中药制成纳米颗粒、脂质体等，再进行适当的表面修饰，或与对生理环境中某些酶、pH值、蛋白质等变化敏感的高分子材料嫁接，使其根据其中的某些变化信息来控制该类中药制剂的药物释放。（5）降低某些中药对胃肠的刺激。口服中药对胃肠的刺激与药物的粒度和释放速度有关，如能将对胃肠有刺激性的药物制成纳米颗粒、纳米乳等，再辅以适宜的给药形式，降低药物在胃内局部的“堆积”释放，可避免或降低该类药物对胃肠的刺激^[16]。

但是，到目前为止，纳米中药从理论走向实际，还有许多问题需要进一步解决。首先，要考虑中药纳米化的必要性及其适用范围。如果将中药中常用的植物类和动物类中药加工成100nm以下微粒，其限度已经接近某些大分子的单分子水平，故很可能会破坏中药原有的有效成分及药效学性质，因而使其有效成分和药效学性质出现不确定性。一般认为，中药纳米化的应用如果限定在某些含低分子、无机分子或难溶性成分的矿物药，也许具有实用价值；但若将纳米化范围推广到大量应用的植物类或动物类中药，则需谨慎考虑纳米粒度与相关中药所含有效成分的分子组成和相对分子质量的关系，否则会因为获得纳米微粒而破坏药物的有效成分，得不偿失^[17]。

其次，要考虑纳米中药制备的可行性问题。目前，纳米中药的概念虽广为流传，但关于其制备方法却很少有报道。对矿物类中药进行纳米化处理技术上不存在大问题，常规制备纳米材料的物理、化学方法都可以采用，但对于中药中大量使用

的植物类或动物类中药材来说可能就有困难了。为了不改变传统植物类或动物类药物的有效成分，一般不能采用化学方法制备，更不宜采用制备工艺中需要用高

温、高压等苛刻条件的一些物理方法，而通常的机械粉碎法又很难将药料加工到粒径100nm以下。同时，纳米中药由于粒度超细，其表面效应和量子效应显著增强，使药物有效成分获得了高能级的氧化或还原潜力，这就使得药物很难保持其稳定性，增加了保质和储藏的困难。而且，一般纳米颗粒的制备成本较高，原本就具有相对高价格的中药，经纳米处理后会更难令市场接受。

由于上述种种原因，目前国际上并未出现广泛采用纳米技术来处理所有药物的趋势，而主要是以纳米技术改造某些难溶性药物或保护某些药物的特殊活性。前者目的在于改善吸收，提高生物利用度，如纳米钙；后者主要是控制药物的释放和延长药物的作用时间，如口服活性肽^[18]等。元英进等^[13]认为，适于中药特点的纳米制药技术的研究和开发势在必行，如分别包囊技术、多组分药物的纳米化技术、混合型纳米制剂技术等。而两亲聚合物自组装纳米胶束，比较适合于中药纳米制剂的制备，因为其制备方法比较简单、性质可调，而且在体内的分布主要与粒径的大小、表面形态有关，与核内包裹的药物性质关系不大。

与纳米中药相比，微米中药不存在上述问题，因为根据物理学原理，粒径在1~20mm范围之内的微米中药所含药效学物质基础与原普通中药饮片或制剂相比，没有发生明显的分子结构上的变化，也不会影响中药的属性、药效特征和功能主治。微米中药只是颗粒的超细化，其细化程度尚不足以影响到原子或分子结构层面上的变化，因此，不会破坏药物的有效成分，更不会对安全用药构成威胁。而在可行性方面，现有的技术已能够以较低的成本制备出微米中药，其稳定性与纳米中药相比也要好得多。因此，与纳米中药相比，微米中药具有更显著的优势和更广阔地应用前景。