盐酸氨丙啉乙氧酰胺苯甲酯磺胺喹噁啉可溶性粉

盐酸氨丙啉乙氧酰胺苯甲酯磺胺喹噁啉可溶性粉

张晓会1  张聪2

洛阳惠中兽药有限公司1   国家兽用药品工程技术研究中心2

2015年1月21日，农业部发布2215号公告，批准盐酸氨丙啉乙氧酰胺苯甲酯磺胺喹噁啉可溶性粉获得国家四类新兽药，新兽药证书号：（2015）新兽药证字05号。该新兽药由洛阳惠中兽药有限公司联合普莱柯生物工程股份有限公司等几家单位共同研发。

一、研发背景

球虫病是一种单细胞原虫进入肠道而引起的一类寄生虫病，具有发病性广、危害性大和耐药性强的特点。它是养鸡业中危害最严重的疾病之一，在集约化养鸡场易于发生，造成鸡只大批死亡。目前，球虫病已成为危害养禽业最严重的一类寄生虫病，给养禽业造成了很大的经济损失。该病以药物防治为主，据报道，常用的鸡球虫药有20多种，但大多数在使用1年后会产生耐药性，造成抗球虫药疗效不佳。开发新药是克服耐药性问题的最根本办法，但开发新药的成本极其昂贵，投资风险大，致使近十多年来已没有全新的抗球虫药上市。为了延缓耐药性的产生采取诸如交叉轮换用药、联合用药等方法，其中盐酸氨丙啉、乙氧酰胺苯甲酯、磺胺喹噁啉的两组方或者三组方是最常见的抗球虫药联合使用的药物，对鸡盲肠球虫和小肠球虫均有很好的疗效。三种药物具有协同作用，可以扩大抗球虫范围，延缓耐药性的发生，对球虫病的防治发挥了巨大的作用。

目前市场上的产品为盐酸氨丙啉乙氧酰胺苯甲酯磺胺喹噁啉预混剂，其用法用量为每500g混合在1000kg饲料中，用于防治鸡球虫病。但盐酸氨丙啉乙氧酰胺苯甲酯磺胺喹噁啉预混剂具有以下几个缺点，一是乙氧酰胺苯甲酯含量比较低，很难在饲料中混合均匀，采用等量递增的混匀方式操作比较繁琐，有些养殖场达不到混合的要求；二是药物混合不均匀，容易造成部分鸡只由于摄入过多而发生中毒现象，而有的鸡只摄入不足影响病情的控制；三是预混剂因溶解度差，生物利用度低，给疾病的治疗工作带来困难，甚至延误最佳治疗时间。

饮水给药是禽用药物最适宜、最方便的途径，这一方法适用于短期投药和紧急治疗投药，禽群发病时往往出现采食量下降，甚至不采食，而饮水量增加的现象，这时采用饮水给药，便于更好地发挥药效。洛阳惠中兽药有限公司等几家单位采用新制剂技术，将盐酸氨丙啉乙氧酰胺苯甲酯磺胺喹噁啉组合做成可溶性粉剂防治禽球虫病，既保证了病禽对水的需求，又达到了用药治疗疾病的目的。使用方便，效果良好，省时省力。

二、新兽药名称及主要组分

通用名称：盐酸氨丙啉乙氧酰胺苯甲酯磺胺喹噁啉可溶性粉；汉语拼音：Yansuan’anbinglin Yiyangxian’anbenjiazhi Huang’ankui’elin Kerongxingfen；英文名：Amprolium Hydrochloride, Ethopabate and Sulfaquinoxaline Soluble Powder；主要成分为：盐酸氨丙啉、乙氧酰胺苯甲酯、磺胺喹噁啉。

三、作用机理

盐酸氨丙啉为广谱抗球虫药，作用机理是其化学结构与硫胺素相似，可竞争性的抑制球虫对硫胺（维生素B1）的摄取，从而妨碍虫体细胞内的糖代谢过程，抑制了球虫的发育。盐酸氨丙啉对鸡的各种球虫均有作用，其中对柔嫩与堆型艾美耳球虫的作用最强，对毒害、布氏、巨型和缓艾美耳球虫的作用较弱，其主要作用于球虫第一代裂殖体，阻止其形成裂殖子，作用峰期在感染后的第3天，其对有性繁殖阶段和子孢子亦有抑制作用。此外，盐酸氨丙啉对犊牛、羔羊艾美耳球虫亦有效，可用于预防和治疗球虫病。盐酸氨丙啉和磺胺喹噁啉或乙氧酰胺苯甲酯合用，可扩大抗球虫范围，增强疗效。

乙氧酰胺苯甲酯对氨丙啉、磺胺喹噁啉的抗球虫活性有增效作用，多配成复方制剂使用。其作用机理与抗菌增效剂相似，能阻断球虫四氢叶酸的合成。乙氧酰胺苯甲酯对巨型和布氏艾美耳球虫及其他小肠球虫具有较强的作用，从而弥补了氨丙啉对这些球虫作用不强的缺点，而乙氧酰胺苯甲酯对柔嫩艾美耳球虫缺乏活性的缺点亦可为氨丙啉的作用特点所补偿，这是乙氧酰胺苯甲酯不能单独应用而多与氨丙啉合用的主要原因，其作用峰期在球虫生活周期（感染后）的第4天。

磺胺喹噁啉为治疗球虫病的专用磺胺药。对鸡的巨型、布氏和堆型艾美耳球虫的作用最强，对柔嫩和毒害艾美耳球虫的作用较弱，需要较高剂量才能见效。常与氨丙啉或二甲氧苄啶合用，以增强药效。磺胺喹噁啉的作用峰期在第二代裂殖体（球虫感染第3-4天），不影响禽只产生球虫免疫力。此外，其有一定的抑菌活性，可预防球虫病的继发感染，主要用于治疗鸡、火鸡的球虫病。

四、产品特点

安全  吉林大学动物医学学院的靶动物安全性试验结果表明，5倍剂量组以上的盐酸氨丙啉乙氧酰胺苯甲酯磺胺喹噁啉可溶性粉对鸡的肝脏有影响，可引起肝脏的脂肪变性，同时可引起鸡肠道出血；3倍剂量组各项指标均没有明显的变化，证明3倍推荐剂量对靶动物鸡是安全的。

质量可控  参照《中华人民共和国兽药典》一部（2010版）及《兽药质量标准研究指导原则》对本品进行了性状、鉴别、含量均匀度、溶解性、装量及含量测定等研究，为本品的全面质量控制提供依据，以确保产品质量。根据质量标准草案，对稳定性试验样品进行考察，结果表明，盐酸氨丙啉乙氧酰胺苯甲酯磺胺喹噁啉可溶性粉在强光、高温、高湿条件下放置10天，在40℃、相对湿度75%条件下放置6个月，在25℃、相对湿度60%条件下放置24月，样品性状无明显改变，各项指标均符合质量标准规定。该标准经陕西省兽药监察所复核，成为国家法定标准。

该产品特点，第一饮水用药，保证了药物的均匀分散；同时保证了病禽摄入的药物量。第二相对于预混剂来说提高了生物利用度，治疗效果增加。第三盐酸氨丙啉、乙氧酰胺苯甲酯、磺胺喹噁啉三者组方，相互具有协同作用，扩大抗球虫范围，而且安全有效，可以延缓耐药株的发生。

五、临床应用

1.对人工感染球虫病的治疗效果

吉林大学动物医学学院进行盐酸氨丙啉乙氧酰胺苯甲酯磺胺喹噁啉可溶性粉对人工感染鸡球虫病的防治效果临床试验，选择体重相近的健雏500只，随机分成6组，除中剂量组为250只外，其余各组均为50只。除空白对照组外，每只实验鸡均用大鼠接种针头经口接种含有1.0×105个E.tenella 孢子化卵囊的悬液0.5ml，空白对照组接种0.5mlPBS。感染同时开始自由饮水给药，连用5d，空白对照组和感染对照组饮用凉开水。感染后每天检查并记录实验鸡精神、食欲、粪便变化、血便及死亡情况，感染后第7d末各组鸡逐只称重后剖杀，观察记录盲肠病变。将除空白对照组外的各组鸡盲肠内容物分别混合匀浆，利用麦氏计数法计数每克盲肠内容物的卵囊数（OPG），计算抗球虫指数（ACI）。结果见下表：

供试药物的抗球虫效果表

上表结果表明，就抗球虫指数（ACI）而言，药物对照组、高剂量组和中剂量组的ACI均达180以上，均表现为高效抗球虫，其中高剂量组和中剂量组ACI值均优于药物对照组，低剂量组ACI虽然低于药物对照组和高、中剂量组，但仍达173.77，表现为中效抗球虫。

盐酸氨丙啉乙氧酰胺苯甲酯磺胺喹噁啉可溶性粉饮水高、中、低剂量均有一定的防治球虫作用，推荐其最佳饮水剂量为试验组中剂量，即每1L水0.25g混饮，连用5d，对防治球虫效果良好。

2.对自然感染球虫病的临床效果

国家兽用药品工程技术研究中心和洛阳市伊川县同创养殖专业合作社对盐酸氨丙啉乙氧酰胺苯甲酯磺胺喹噁啉可溶性粉进行了自然感染鸡球虫病的治疗效果临床试验。

试验选用球虫感染鸡舍的鸡只，共1970只，分成3组，A栏即A组（989只）为药物试验组，用盐酸氨丙啉乙氧酰胺苯甲酯磺胺喹噁啉可溶性粉饮水；B栏即B组（942只）为药物对照组，用金方球痢清饮水，C组（挑选阳性感染鸡只39只）为阳性对照组，隔离饲养，感染不给药。在发病初期确诊后，用药组集中饮水，连用5 d，在第1d、3d、5d、7d进行卵囊计数，计算每克粪便中平均卵囊数量（OPG），计算卵囊减少率，结果见下表：

不同时间的鸡粪中平均卵囊减少率结果表

试验结果表明，给药后5天，试验组鸡粪便中球虫平均卵囊减少率为100%，同时料肉比与药物对照组相比降低0.39。盐酸氨丙啉乙氧酰胺苯甲酯磺胺喹噁啉可溶性粉250mg/L（即每1L水0.25g）饮水，连用5 d，对鸡球虫病的治疗效果较好。