1、过敏反应
青霉素和头孢菌素有交叉过敏反应，但是头孢菌素发生过敏反应的可能性比青霉素要小，所以，头孢菌素的安全性要比青霉素好。有些对青霉素过敏的患者可以使用头孢菌素。
2、抗菌谱的窄和广
青霉素一般只对革兰氏阳性菌有杀菌作用，对革兰氏阴性菌的作用比较小。但是头孢菌素对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有很强的杀菌作用，特别是头孢匹罗、头孢唑南这些第四代的头孢菌素。
3、对细菌β-内酰胺酶（青霉素酶）的稳定性
青霉素多次使用后，很多细菌会产生β-内酰胺酶（青霉素酶），是青霉素水解破坏。但是头孢菌素对β-内酰胺酶（青霉素酶）的稳定性比青霉素好，头孢丙烯、头孢曲松等都是的。所以头孢菌素对产β-内酰胺酶（青霉素酶）的细菌也有很强的作用。
4、毒性
青霉素的毒性很小，而头孢菌素的毒性要大一些，第一代的头孢菌素还有肾毒性。
5、价格
青霉素的价格是很便宜的，但头孢菌素就要高得多。