猪免疫抑制的最新研究进展许 瑞河南省驻马店市动物疫病预防控制中心为什么部分猪场，疫苗与应用以及免疫程序都无可挑剔，却总有散发的或疑似的猪瘟发生，而且支原体肺炎，副猪嗜血杆菌病无处不在，用疫苗也似乎无济于事，特别是人工免疫后群体免疫效价低和抗体效价整齐度差。是不是疫苗质量变差了，病原体的毒力变强了，还是猪只营养变差了，其实都不是！而是猪群的免疫力下降了，猪群产生了免疫抑制现象。所谓免疫抑制是由于动物的免疫系统受到损害，导致机体对抗原的应答能力降低，对病原的敏感性增强的一种免疫的异常状态，是由于免疫系统遭到破坏而引起的临时性或永久性免疫应答功能障碍，从而导致动物对病原的敏感性提高，是临床多见的病理现象，对养殖业危害严重。免疫抑制性因素通过损伤免疫组织器官或影响免疫细胞活性，干扰抗原的递呈，抑制或阻断免疫抗体的形成等途径引起机体抗病能力下降或免疫应答不完全，造成低致病力的病原体或弱毒疫苗也可能感染发病。
一 导致猪产生免疫抑制的原因（一）各种传染病 免疫系统的功能之一就是清除外来的致病因子或维护猪与病原微生物之问平衡，使之不发病。 但是一些病原微生物反而亲嗜免疫系统，系统内的某些成分成了病原微生物的避难所，甚至有助其繁衍生息。这种现象是生物进化的必然。感染是很普遍的病因，如蓝耳病、圆环病毒病、伪狂犬病、猪瘟、支原体肺炎、细小病毒感染、猪流感、巨细胞病毒感染以及许多细菌的感染。猪瘟病毒（HCV） 同其它瘟病毒属的病毒，如牛病毒性腹泻病毒、羊边界病病毒一样能造成免疫器官胸腺萎缩，T淋巴细胞减少，抑制细胞免疫反应，从而引起猪只高温、微血管变性而引起全身出血、坏死和梗塞。而且由于免疫反应受到抑制，发生猪瘟的同时容易继发其他细菌性疾病如副猪嗜血杆菌和传染性胸膜肺炎。猪繁殖与呼吸综合征病毒（PRRSV） 可在单核细胞系与巨噬细胞系的细胞内复制；抗PRRSV抗体促进巨噬细胞对PRRSV的吞噬，从而导致该病毒的复制增强；PRRSV可以使感染细胞凋亡，还可诱导邻近感染细胞的间接凋亡；其免疫复合物可沉积在已经有炎症的肾小球基底膜上，以免疫复合物肾病形成免疫抑制。PRRSV的主要繁殖场所是肺泡巨噬细胞，容易继发免疫抑制猪肺炎支原体感染，淋巴细胞产生抗体的能力下降，肺泡巨噬细胞对病原的吞噬和清除能力下降，而抑制性淋巴细胞的活力增强，导致呼吸道免疫力的减弱，造成呼吸系统衰竭，最终导致死亡。猪附红细胞体 其感染能致使猪红细胞遭到大量破坏，从而导致猪的免疫抑制。猪流感病毒（SIV）其主要侵害猪呼吸道上皮细胞，并在此大量增殖，最终导致上皮细胞脱落、坏死及肺部嗜中性粒细胞浸润，阻塞呼吸道，损伤肺组织，导致呼吸功能衰竭。圆环病毒2型(PCV2) 其主要在单核细胞和巨噬细胞中复制，在巨噬细胞介导和分裂素的诱导下，明显抑制淋巴细胞的再生，引起机体免疫系统损伤，干扰正常的免疫功能，造成免疫抑制，PCV还可诱导B淋巴细胞凋亡，造成体液免疫失败。伪狂犬病毒（PRV）其可在单核细胞与巨噬细胞内复制，损害其杀菌功能；还可在扁桃体、嗅神经节长期潜伏，免受免疫功能的损伤；还可在单核细胞与巨噬细胞内复制，损伤其防卫功能。猪巨细胞病毒 旧名为包涵体鼻炎病毒（PCMV），能改变宿主的防御机制，尤其是抑制T淋巴细胞的功能。在猪群中抗体阳性率可高达90％，众多研究证明，它们对猪的免疫抑制作用是无可置疑的。猪细小病毒（PPV）其在肺泡巨噬细胞和淋巴细胞内复制，并损害巨噬细胞的吞噬功能和淋巴细胞的母细胞化能力，导致免疫抑制。肺炎支原体 通过改变肺泡内巨噬细胞的吞噬功能而呈现免疫抑制。胸膜肺炎放线杆菌 被肺泡巨噬细胞吞噬后会产生Apx I、ApxⅡ、ApxШ 毒素，这些毒素会损伤肺泡巨噬细胞、肺内皮细胞和上皮细胞而呈现免疫抑制。
（二）中毒 造成猪产生免疫抑制最广泛的病因是中毒，特别是霉菌毒素的慢性中毒；还包括药物中毒，如四环素类、红霉素类、磺胺类、退热药类、皮质激素类药物中毒，此外一些金属如硒、铜、锌的慢性中毒，还有肾病、肝硬变所致的内中毒，慢性氨气中毒等。霉菌毒素中毒 很多研究表明，动物机体吸收低剂量的霉菌毒素，会使法氏囊、胸腺、脾脏等免疫器官萎缩，巨噬细胞受到毒害使其不能吞噬病原微生物，导致畜禽免疫抑制，接种疫苗后反应强、效果差，增加疾病感染的几率和治疗的难度；而高剂量的霉菌毒素，则会导致畜禽直接中毒发病甚至死亡。菌毒素中毒通过两个途径造成继发性免疫抑制：一个是直接抑制或破坏免疫反应的多个环节。如黄曲霉毒素能抑制T淋巴细胞产生白细胞介导素及其它淋巴因子，抑制C4(补体)的产生，能使胸腺萎缩，淋巴细胞生成减少，减弱巨噬细胞的吞噬功能；赭曲霉毒素 A可减少淋巴细胞的数量，免疫球蛋白合成减少；玉米赤霉烯酮能使淋巴细胞增殖力下降，诱导淋巴细胞凋亡；T-2毒素可使胸腺、淋巴结坏死，淋巴细胞减少，T淋巴细胞的比例异常， 抑制肺巨噬细胞功能；脱氧雪腐镰刀菌烯醇可使淋巴器官萎缩、坏死，B淋巴细胞、T淋巴细胞转化率下降，增加其凋亡，延迟免疫应答，抑制肿瘤坏死因子、 白细胞介导素的产生。另一个途径是损伤实质脏器，特别是肝脏、肾脏，造成用于免疫反应的DNA、RNA和蛋白质的合成率下降，与免疫反应有关的各种酶减少，解毒、排毒功能下降，从而造成免疫反应所必需的原料匮乏或不足而形成免疫抑制。常见的霉菌毒素，都具有程度不同的损伤实质脏器导致的免疫抑制致病机理，其联合作用更可呈现强大的免疫抑制作用。药物中毒 研究证明，链霉素、新霉素、卡那霉素、四环素、糖皮质激素等药物通过抑制动物体内抗体的形成，或者抑制T、B淋巴细胞的转化，从而影响免疫效果。长期使用氨基糖苷类药物会减少体内的白细胞，降低动物的免疫应答，特别是对雏鸡免疫后的免疫应答影响较大。据丁焕中等报道，作为兽医专用的第三代头孢类药物的头孢噻呋可引起粒细胞减少，有扰乱免疫的作用。磺胺类抑制免疫的机制与氨基糖苷类近似，而其抑制强度超过氨基糖苷类。另外，用药剂量大和用药混乱也是造成药物性免疫失败的最直接原因。慢性中毒导致的免疫抑制的发病机理比感染引起的免疫抑制的发病机理复杂得多，因为这类慢性中毒因子就存在于猪的生存环境中，是猪生存环境的组成因素，例如多种霉菌毒素可同时存在任何一种常规饲料中，超标的氨气长期存在猪舍中，被吸收进入血循环，对中枢神经、心血管系统和实质脏器的亚细胞结构形成毒害，发生全身性免疫抑制，错误的药物保健以及高剂量微量元素的应用使药物与重金属的慢性中毒长期影响猪群的健康，并且这些致病因子会形成多因素、长期的、叠加的致病机理，这是其一；
其二，这些致病因子是非生命性的，不能像生物致病因子那样与猪有共处稳态 (共生或和平共处) 的可能，它们的存在只能造成猪体单方面的损伤；
其三，这些因子中有的会损伤多种实质脏器，有的损伤免疫反应的某一个或某几个环节，特别是复合性霉菌毒素是兼而有之，这种免疫抑制是病原微生物形成的免疫抑制所不能比肩的；其四，这种慢性中毒与传染病流行不一样，在临床发病上有强烈的个体性， 即只有部分个体出现临床症状，这些症状且不为人们熟悉或被误认，但无论是有症状的还是没有表现症状的个体却都存在实质脏器的损伤，加上慢性中毒的微量性多为人们忽视，乃至不相信或不承认，造成免疫抑制未能及时终结，随病程推移，发病机理日趋复杂。
（三）应激原因 畜禽在各种应激状态下，会产生异常代谢产物（如热应激会产生热应激蛋白HSP），同时某些激素（如类固醇）水平也会大幅提高，它们会影响淋巴细胞的活性，导致胸腺淋巴组织萎缩，血液中淋巴细胞减少,引起明显免疫抑制。K1ip等人研究表明，慢性应激会使猪长期维持副肾皮质激素的高水平状态，进而抑制免疫力。
（四）营养性原因 营养缺乏，蛋白质、能量摄入的不足，会导致淋巴组织发育不良，减弱其吞噬细胞的功能，还可使抗体反应及细胞因子反应减弱。另外凡是影响蛋白质合成的物质，包括维生素、微量元素等，都会影响到抗体的合成。畜禽硒、锌缺乏，蛋白质合成与代谢受阻，机体的免疫功能就会处于抑制状态，锌缺乏还可导致迟发性皮下超敏反应的减弱，铁元素的缺乏也会导致中性粒细胞杀菌功能减弱、淋巴细胞对有丝分裂素及抗原的反应性减弱以及NK细胞活性减弱；维生素B6和叶酸盐缺乏时，可降低细胞免疫特别是降低淋巴细胞的增生反应，也会减少抗体产生，维生素A缺乏时，可导致一些亚类淋巴细胞的减少及其对有些分裂素反应的减弱。
（五）疫苗及其佐剂、弱毒疫苗的广泛应用 PR、PPA等弱毒疫苗会对猪体造成几周的免疫抑制作用。美国T.Opriessimg证实：若在短于PCV2感染4周~2周接种PPA苗，会增强PCV2的复制、长期严重的PCV2病毒血症，加重淋巴组织的缺损。疫苗佐剂也可引发免疫抑制，美国M.Hoogland等人证实在PCV2感染的早期(21天)，所有佐剂(油包水、氢氧化铝)都会加重PCV2感染引起的淋巴组织缺损的严重程度；而在感染后35天，油包水佐剂仍可加重病损的程度。
（六）消毒剂 苯酚类与甲醛消毒剂有明显的免疫抑制。
（七）理化因素 重金属（如汞、铅等）、工业化学物质（如过量的氟）等能毒害和干扰机体免疫系统正常的生理机能，过多摄入会使免疫组织器官活性降低，抗体生成减少；大量放射线辐射或大剂量紫外线照射动物可杀伤骨髓干细胞而破坏其骨髓功能，结果因严重损伤造血干细胞而导致造血功能和免疫功能的丧失。
二、如何预防与治疗猪免疫抑制（一）预防猪免疫抑制的措施1作到真正意义上的全进全出，实行单元饲养技术与分点饲养技术。只有实施小单元饲养，才可真正做到彻底的全进全出。分点饲养的距离应在 l k m～5 k m。至少产房与保育舍做到彻底预防支原体肺炎。定期对自家猪场的猪群进行病原学、血清学检查，采取淘汰阳性种猪的方式，逐渐建立起健康的种猪群。2能影响猪体免疫状态的因素都是应激因子，全方位最大限度地减少应激，尽量避免免疫抑制因子的干扰。减少哺乳仔猪与断奶仔猪应激 ： 哺乳仔猪与断奶仔猪的最大应激是低温应激。提倡实感温度的概念，建议应用水暖地坪保温专利技术。 提高猪体免疫力是预防免疫抑制的基本原则。3做好相应的免疫预防。由于疫苗本身对猪体有免疫抑制作用，因此，在实施免疫前后，最好在饲料中添加低聚果糖、酵母细胞壁等免疫刺激剂，并在饲料配合添加适量的替米考星。在已确定有PCV2污染的猪场，应在20日龄前做完 EP与PPA免疫。否则，存在断奶仔猪诱发PCV2的危险性。4注重仔猪营养：让新生仔猪及时吃足初乳；应用仿生猪奶以减轻断奶应激，使仔猪断奶后第1周日均增重至少达到100g以上。5注意猪舍卫生：使用超低容量喷雾器，选用无免疫抑制作用的复合有机碘或复合醛类消毒剂，有效减少猪舍内的病原积累；注意净化猪舍空气，在饲料中添加丝兰属植物提取物，适时交换空气。将灭鼠灭蝇工作纳入常规日程。
（二）主要治疗方法1注射高抗体血清。采用发病本场外观健康的老母猪或肥猪血清。宰前应测该病抗体水平，合格者方可采用。每lmL血清中加入0.25 mg恩诺沙星混匀，4度保存。断奶仔猪腹腔注射5 mL／头，3周后再注10mL。2 免疫调节法 替米考星加于饲料或饮水中，按10 mg／kg体重计算，连用10 d，可明显改善巨噬细胞的功能，能减轻症状甚至消除。作者简介：许瑞（1987-），女，硕士研究生，助理兽医师，主要从事动物疫病防治工作
